从信号通路角度分析中药治疗儿童白血病的研究进展おWord文档下载推荐.docx

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但白血病患者的复发性、难治性或生存率低的问题仍不可小视，近年来，靶向治疗由于其选择性高和毒副作用小的优势受到人们的青睐，靶向治疗主要是通过选择性地抑制靶蛋白进而引起一系列级联反应，抑制肿瘤细胞的生长、转移、诱导凋亡等。

在白血病治疗中有2类小分子靶向药物成功上市，一类是作用于维甲酸受体（retinoicacidreceptors，RARs）的全反式维甲酸（alltransretinoicacid，ATRA），研究发现ATRA的关键作用靶蛋白为Pin1蛋白[5]；

另一类为作用于BCR/ABL的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib）和达沙替尼（dasatinib）[67]。

这2类药物在儿童白血病治疗方面起着重要作用，临床试验显示能够显著提高儿童白血病患者的无疾病生存期[89]。

最近，FMS样酪氨酸激酶3（FMSliketyrosinekinase3，FLT3）在白血病治疗中作为新的治疗靶点备受关注[10]，FLT3抑制剂如Lestaurtinib治疗成人白血病有显著疗效[11]，随后，对儿童白血病患者也进行了临床阶段研究[10]。

无论是BCR/ABL还是FLT3，它们均能调节多条信号通路如Ras/Raf，PI3K，JAK等[1214]，见图1，此外，它们也影响Hedgehog（Hh）通路和Wnt通路[12]。

尽管这些靶向药物具有靶点明确和疗效确切的优势，但是癌细胞对其耐药性仍是不可避免的问题。

　　中医药作为我国的国粹，在白血病治疗中发挥重要作用，如中药砒霜的活性成分三氧化二砷（arsenictrioxide，ATO）联合化疗药物使白血病患者的5年无病生存率从25%提高到95%。

由于中药的复杂性使得中药的药效物质基础和作用机制不清楚，但是随着研究的深入，一些中药的作用机制也随之明确。

中医古籍中并无“白血病”病名，常记录本病临床表现的病证，AL表现出28个证型，CL有21个证型，根据这些证型，中医采用不同的治疗方剂，用的较多的为清热、补益和理血方剂等[15]。

由于儿童白血病对化疗药物有很强烈的敏感性，在临床中化疗药物依然占据主体地位，但是化疗的毒副作用又是不可避免的，因此，临床中常采用化疗药物联合中药的方式，由于儿童白血病的特殊性，本文从信号通路角度出发总结了治疗白血病的常用中药及作用机制，为儿童白血病治疗提供潜在的治疗药物，并为中药联合其他药物治疗白血病提供依据。

　　1中药治疗白血病信号通路分析

　　目前治疗白血病的中药复方及中药活性成分在信号通路方面的研究，见表1。

　　11剧毒类中药ATO是中药砒霜的主要活性成分，砒霜有剧毒，常治疗一些恶性疾病。

ATO在治疗白血病中取得了突出成绩，临床中联合其他化疗药物能显著提高儿童白血病的存活率[4345]。

研究发现ATO能够影响癌细胞的凋亡、增殖、血管生成等，能降解PML/RARα蛋白、下调Bcl2的表达、活化Caspase3/8、抑制NFκB活性等，在作用通路方面对PI3K/Akt通路和JNK通路有影响[16，4649]，这也说明ATO联合伊马替尼对白血病患者有增效作用，同时对伊马替尼耐药的白血病患者依然有效[5051]。

另一味有剧毒的中药雷公藤也用于治疗疾病，临床中常作为免疫抑制剂治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。

雷公藤红素是其活性成分之一，雷公藤红素在白血病治疗方面也有显著疗效，它是HSP90的抑制剂，对白血病癌细胞的AKT通路和Notch/NFκB通路均有抑制作用[3840]，对BCR/ABL突变的白血病患者有效，亦可逆转伊马替尼耐药的作用[52]。

　　12清热类药靛玉红是中药青黛的活性成分，以青黛为主组成的中药复方青黛片临床试验中对儿童白血病患者疗效确切[53]，同时靛玉红联合化疗药物也能缓解白血病患者的临床表征[54]，机制方面靛玉红通过调节SFK/STAT5通路抑制BCL/ABL突变型和野生型白血病细胞的增殖[17]，同时它也是FLT3的抑制剂[18]。

苦参碱是中药苦参的主要活性成分，苦参属于清热解毒类药，用于白血病的清热解毒和凉血散淤。

以苦参为主的上市药物复方苦参注射液临床试验显示能够减轻白血病患者化疗时的毒副作用[55]。

对于苦参碱的研究较多，它能逆转ATRA的耐药性[5657]，调节白血病癌细胞的JAK/STAT3通路和AKT通路[20，2334]。

这些作用机制表明苦参碱与伊马替尼等药物联合具有增效作用。

黄芩苷为中药黄芩的主要活性成分，在临床试验中，将含有黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷和汉黄芩素的黄芩提取物用于治疗儿童白血病患者，发现其具有免疫扶正作用[58]。

黄芩苷对白血病癌细胞的PI3K/AKT通路和Notch通路有抑制作用，也能抑制耐药的细胞株生长[3032]，在联合方面研究的较少，但从作用通路中可以看出其与伊马替尼、ATO等联合具有协同增效作用。

　　[5]WeiS，KozonoS，KatsL，etal.ActivePin1isakeytargetofalltransretinoicacidinacutepromyelocyticleukemiaandbreastcancer[J].NatMed，2015，21（5）：

457.

　　[6]HernandezBoludaJC，CervantesF.Imatinibmesylate（Gleevec，Glivec）：

anewtherapyforchronicmyeloidleukemiaandothermalignancies[J].DrugToday（Barc），2002，38（9）：

601.

　　[7]LarsonRA，HochhausA，HughesTP，etal.NilotinibvsimatinibinpatientswithnewlydiagnosedPhiladelphiachromosomepositivechronicmyeloidleukemiainchronicphase：

ENESTnd3yearfollowup[J].Leukemia，2012，26（10）：

2197.

　　[8]TallmanMS，AndersenJW，SchifferCA，etal.Alltransretinoicacidinacutepromyelocyticleukemia：

longtermoutcomeandprognosticfactoranalysisfromtheNorthAmericanintergroupprotocol[J].Blood，2002，100（13）：

4298.

　　[9]TanizawaA.Optimalmanagementforpediatricchronicmyeloidleukemia[J].PediatrInt，2016，58（3）：

171.

　　[10]AnnesleyCE，BrownP.ThebiologyandtargetingofFLT3inpediatricleukemia[J].FrontOncol，2014，4：

263.

　　[11]SmithBD，LevisM，BeranM，etal.SingleagentCEP701，anovelFLT3inhibitor，showsbiologicandclinicalactivityinpatientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemia[J].Blood，2004，103（10）：

3669.

　　[12]CilloniD，SaglioG.Molecularpathways：

BCRABL[J].ClinCancerRes，2012，18（4）：

930.

　　[13]ZhangS，BroxmeyerHE.Flt3ligandinducestyrosinephosphorylationofgab1andgab2andtheirassociationwithshp2，grb2，andPI3kinase[J].BiochemBiophysResCommun，2000，277

（1）：

195.

　　[14]ZhangS，FukudaS，LeeY，etal.Essentialroleofsignaltransducerandactivatoroftranscription（Stat）5abutnotStat5bforFlt3dependentsignaling[J].JExpMed，2000，192（5）：

719.

　　[15]司富春，王振旭.白血病中医证型与方药分析[J].中华中医药杂志，2013（7）：

1971.

　　[16]AlimoghaddamK.Areviewofarsenictrioxideandacutepromyelocyticleukemia[J].IntJHematolOncolStemCellRes，2014，8（3）：

44.

　　[17]NamS，ScutoA，YangF，etal.IndirubinderivativesinduceapoptosisofchronicmyelogenousleukemiacellsinvolvinginhibitionofStat5signaling[J].MolOncol，2012，6（3）：

276.

　　[18]ChoiSJ，MoonMJ，LeeSD，etal.IndirubinderivativesaspotentFLT3inhibitorswithantiproliferativeactivityofacutemyeloidleukemiccells[J].BioorgMedChemLett，2010，20（6）：

2033.

　　[19]LiuXS，JiangJ，JiaoXY，etal.MatrineinducedapoptosisinleukemiaU937cells：

involvementofcaspasesactivationandMAPKindependentpathways[J].PlantaMed，2006，72（6）：

501.　　[20]LuX，ZhuZ，JiangL，etal.MatrineincreasesNKG2DligandULBP2inK562cellsviainhibitingJAK/STAT3pathway：

apotentialmechanismunderlyingtheimmunotherapyofmatrineinleukemia[J].AmJTranslRes，2015，7（10）：

1838.

　　[21]MaL，ZhuZ，JiangL，etal.Matrinesuppressescellgrowthofhumanchronicmyeloidleukemiacellsviaitsinhibitionoftheinterleukin6/Janusactivatedkinase/signaltransducerandactivatoroftranscription3signalingcohort[J].LeukLymphoma，2015，56（10）：

2923.

　　[22]ZhangL，ZhangH，ZhuZ，etal.Matrineregulatesimmunefunctionstoinhibittheproliferationofleukemiccells[J].IntJClinExpMed，2015，8（4）：

5591.

　　[23]ZhangS，ZhangY，ZhuangY，etal.MatrineinducesapoptosisinhumanacutemyeloidleukemiacellsviathemitochondrialpathwayandAktinactivation[J].PLoSONE，2012，7（10）：

e46853.

　　[24]LiJ，ChenY，ChenB，etal.Inhibitionof32Dp210cellsharboringT315ImutationbyanovelderivativeofemodincorrelateswithdownregulationofBCRABLanditsdownstreamsignalingpathways[J].JCancerResClinOncol，2015，141

（2）：

283.

　　[25]郑合勇，林武强，胡建达，等.大黄素可能通过AktCaspase3信号通路诱导K562/Adr细胞凋亡[J].中国实验血液学杂志，2015（6）：

1556.

　　[26]ZhuGH，DaiHP，ShenQ，etal.CurcumininducesapoptosisandsuppressesinvasionthroughMAPKandMMPsignalinginhumanmonocyticleukemiaSHI1cells[J].PharmBiol，2015，doi：

10.3109/13880209.2015.1060508.

　　[27]GuoY，LiY，ShanQ，etal.CurcuminpotentiatestheantileukemiaeffectsofimatinibbydownregulationoftheAKT/mTORpathwayandBCR/ABLgeneexpressioninPh+acutelymphoblasticleukemia[J].IntJBiochemCellBiol，2015，65：

1.

　　[28]GuoY，ShanQ，GongY，etal.CurcumininducesapoptosisviasimultaneouslytargetingAKT/mTORandRAF/MEK/ERKsurvivalsignalingpathwaysinhumanleukemiaTHP1cells[J].Pharmazie，2014，69（3）：

229.

　　[29]TimaS，IchikawaH，AmpasavateC，etal.InhibitoryeffectofturmericcurcuminoidsonFLT3expressionandcellcyclearrestintheFLT3overexpressingEoL1leukemiccellline[J].JNatProd，2014，77（4）：

948.

　　[30]ZhengJ，HuJD，ChenYY，etal.BaicalininducesapoptosisinleukemiaHL60/ADRcellsviapossibledownregulationofthePI3K/Aktsignalingpathway[J].AsianPacJCancerPrev，2012，13（4）：

1119.

　　[31]WangAM，KuHH，LiangYC，etal.TheautonomousnotchsignalpathwayisactivatedbybaicalinandbaicaleinbutissuppressedbyniclosamideinK562cells[J].JCellBiochem，2009，106（4）：

682.　　[32]HuangY，HuJ，ZhengJ，etal.DownregulationofthePI3K/AktsignalingpathwayandinductionofapoptosisinCA46Burkittlymphomacellsbybaicalin[J].JExpClinCancerRes，2012，31：

48.

　　[33]WangXJ，XuYH，YangGC，etal.TetramethylpyrazineinhibitstheproliferationofacutelymphocyticleukemiacelllinesviadecreaseinGSK3beta[J].OncolRep，2015，33（5）：

2368.

　　[34]JungJH，KwonTR，JeongSJ，etal.ApoptosisinducedbytanshinoneIIAandcryptotanshinoneismediatedbydistinctJAK/STAT3/5andSHP1/2signalinginchronicmyeloidleukemiaK562cells[J].EvidBasedComplementAlternatMed，2013，2013

（1）：

805639.

　　[35]YunSM，JungJH，JeongSJ，etal.TanshinoneⅡAinducesautophagiccelldeathviaactivationofAMPKandERKandinhibitionofmTORandp70S6KinKBM5leukemiacells[J].PhytotherRes，2014，28（3）：

458.

　　[36]邓黎黎.黄芪多糖对白血病细胞MICA表达及NK细胞杀伤敏感性的影响[D].兰州：

兰州大学，2012.

　　[37]华自森，王建伟，宋姝丹，等.当归多糖对K562白血病细胞JAK2、STAT3表达和活化的影响[J].解剖学杂志，2009

（1）：

8.

　　[38]WangXN，WuQ，YangX，etal.EffectsofCelastrolongrowthinhibitionofU937leukemiacellsthroughtheregulationoftheNotch1/NFkappaBsignalingpathwayinvitro[J].ChinJCancer，2010，29（4）：

385.

　　[39]PengB，XuL，CaoF，etal.HSP90inhibitor，celastrol，arrestshumanmonocyticleukemiacellU937atG0/G1inthiolcontainingagentsreversibleway[J].MolCancer，2010，9：

79.

　　[40]王晓南，吴青，杨旭，等.雷公藤红素对白血病细胞Akt信号通路的影响及在细胞凋亡中的作用[J].中国中西医结合杂志，2011

（2）：

228.

　　[41]LyBT，ChiHT，YamagishiM，etal.InhibitionofFLT3expressionbygreenteacatechinsinFLT3mutatedAMLcells[J].PLoSONE，2013，8（6）：

e66378.

　　[42]SaekiK，KobayashiN，InazawaY，etal.OxidationtriggeredcJunNterminalkinase（JNK）andp38mitogenactivatedprotein（MAP）kinasepathwaysforapoptosisinhumanleukaemiccellsstimulatedbyepigallocatechin3gallate（EGCG）：

adistinctpathwayfromthoseofchemicallyinducedandreceptormediatedapoptosis[J].BiochemJ，2002，368（Pt3）：

705.

　　[43]黎阳，赖冬波，方建培，等.全反式维甲酸三氧化二砷联合化疗治疗儿童急性早幼粒白血病的疗效分析[J].中国实用儿科杂志，2007（6）：

448.

　　[44]谭立君，周晋，魏庆芳，等.三氧化二砷治疗儿童急性早幼粒细胞白血病29例临床分析[J].哈尔滨医科大学学报，2006（5）：

420.

　　[45]张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结――附242例分析[J].中华血液学杂志，2000

（2）：

10.

　　[46]SzegezdiE，CahillS，MeyerM，etal.TRAILsensitisationbyarsenictrioxideiscaspase8dependentandinvolvesmodulationofdeathreceptorcomponentsandAkt[J].