药化重点总结Word文档格式.docx
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R15
R2
3
H
O若被S取
代起效快
PS.巴比妥类药物5位的两个取代基是不同的，一般采用先引入体积大的基团，再引入体积较小的基团的合成方法，以控制生成的中间体的质量。
2.抗癫痫药-GABA衍生物
普洛加胺（progabibe）结构特点=活性部分+载体部分。
载体联结前药：
一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药，通常在体内经酶水解释放出原药。
3.镇痛药-吗啡
1）吗啡的来源：
最早应用的镇痛片是阿片生物碱，系从罂粟或者白花罂粟未能成熟果实的乳汁中提取而得。
吗啡是其中的主要成分。
2）吗啡的基本性质
吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；
17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
稳定性
a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光
催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡（或称伪吗啡）和N-氧化吗啡。
b.吗啡的稳定性受pH和温度影响。
pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;
吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。
3）吗啡的构效关系
N为镇痛活性的关键，
可被不同取代基取代，
基本药效团可从激动剂转为拮抗剂
R3
10
9
1
11BD
8
14
2
A
12
C7
13
4E5
6
双键可被还原，活
性和成瘾性均增加
R1OOOR2
酚羟基被醚化、酰化，羟基被烃基化、酯化、
活性及成瘾性均下降，氧化成酮或去除，活性
酚羟基为必需基团及成瘾性均增加
第三章外周神经系统药物
1.胆碱受体激动剂与M受体拮抗剂的异同
阿托品
药效基本结构：
氨基乙醇酯
酰基上的大基团：
阻断M受体功能
CH3
N+（CH
）
合成M受体拮抗剂的结构通式
胆碱酯类M受体激动剂
这一结构跟胆碱受体激动剂有相似之处，这是因为M受体拮抗剂与激动剂共同竞
争M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其他部分与受体的附加结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别。
2.肾上腺素
1）肾上腺素的性质
分子中存在邻苯二酚结构。
遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。
加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。
储藏时应避光且避免与空气接触。
β碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影
响。
肾上腺素：
R构型是S构型的12倍。
2）肾上腺素的结构
3组胺H1受体拮抗剂.
1）经典H1抗组胺药物（第一代）：
脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。
另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。
2）非镇静H1受体拮抗剂-限制进入中枢和提高H1受体的选择性的新型抗组胺药丙胺类：
引入亲水基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用。
氨基醚类：
对外周H1受体有较高选择性，避免中枢副作用。
其他的非镇静抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，以及少数三环类和哌嗪类药物。
4.局部麻醉剂
1）局部麻醉剂的概念
局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，
在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。
以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。
还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。
2）局部麻醉药的Y构效关系（CH）
R
Z
2n
R1
中间部分
亲水部分
亲脂性部分
可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。
苯环上邻对位给电子取代基如氨基，烷氧基有利于增加活性；
而吸电基会使活性下降。
中间部分－决定药物稳定性
作用时间：
-CH2CO＞--CONH＞--COS-＞-COO-
作用强度：
-COS-＞-COO->
-CH2CO->
-CONH-
通常以n=2-3碳原子为最好。
在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；
插入-CH=CH，-则保持活性。
亲水性部分
可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。
不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。
第六章镇痛药和非甾体抗炎药
1.镇痛解热药-水杨酸类药物-阿司匹林
1）阿司匹林的基本性质
2）阿司匹林的副作用
在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺
激的主要官能团。
长期服用本品会引起胃出血，这主要是前列腺素对胃黏膜具有保护作用，而本品抑制了前列腺素的生物合成使得粘膜易于受到损伤；
另外，由于前列腺素E对支气管平滑肌有很强的收缩作用，本品的前列素合成抑制作用还会导致过敏性哮喘的发生。
2.非甾体抗炎药
1）芳基烷酸类药物芳基乙酸类
---吲哚美辛
芳基丙酸类
代表药物：
布洛芬、萘普生
布洛芬萘普生
结构
活性
（S）异构体的活性比（R）异
（S）异构体的活性比（R）异构
构体强28倍
体强35倍
光学活性
有
作用强度
1/10
对前列腺素生物合成
相对萘普生较弱
相对布洛芬较强，约为3~4倍
待补充
第七章抗肿瘤药
1.生物烷化剂
1）生物烷化剂的定义
在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进
而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨
基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。
2）生物烷化剂的毒副反应
属于细胞毒类药物杀死肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞（如骨髓细
胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞）同样产生抑制作用，会产生严重的副反应（如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等）。
同时易产生耐药性而失去治疗作用。
3）生物烷化剂的分类
按化学结构，分为代表药物
氮芥类芥子气、脂肪氮芥、芳香氮芥
乙撑亚胺类塞替派
亚硝基脲类卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀
磺酸酯类白消安
金属铂配合物顺铂、卡铂、奥沙利铂
2.抗代谢药物
1）抗代谢药物的定义
通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药
物。
抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是
将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H
换为-F或-CH3；
将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。
2）抗代谢药物的分类
常用的抗代谢药物有：
代表药物（眼熟且每种会写一个）
嘧啶拮抗物
氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷/
氟铁龙、盐酸阿糖胞苷
嘌呤拮抗物
巯嘌呤、磺巯嘌呤钠
叶酸拮抗物
甲氨蝶呤
第八章抗生素
1.分类方式一：
抗生素按化学结构分代表药物
β-内酰胺类抗生素四环素类抗生素氨基苷类抗生素大环内酯类抗生素氯霉素类抗生素
主要指青霉素类（阿莫西林）和头孢菌素类（头孢拉定）
四环素
链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素
红霉素、克拉霉素、阿奇霉素（希舒美）、麦迪霉素
氯霉素
2.分类方式二：
1）干扰细菌细胞壁合成：
使细胞破裂死亡。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，此类抗生素的毒性较小。
─包括青霉素类和头孢菌素类
2）损伤细菌细胞膜：
抗生素与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的通透性，使菌体内蛋白质、核苷酸和氨基酸等重要物质外泄，导致细胞死亡。
─包括多黏菌素和短杆菌素
3）抑制细菌蛋白质合成：
干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素
4）抑制细菌核酸合成：
阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
第九章化学治疗药
本章主要内容
代表药物
喹诺酮类抗菌药
盐酸环丙沙星、左氧氟沙星
合成抗结核药：
异烟肼，对氨基水杨酸，乙胺丁醇。
抗结核药物
抗结核抗生素:
氨基糖苷类：
链霉素，卡那霉素
大环内酰胺类：
利福平，利福霉素，利福定，利福喷汀
磺胺类药物及抗菌增效剂
甲氧苄啶、磺胺嘧啶
抗病毒药物
略
抗真菌药物-均作用于细膜
多烯类（微生物来源）制霉菌素，两性霉素B，那也霉素
唑类（合成）氟康唑，伊曲康唑
烯丙胺类
（合成）特比萘芬
抗寄生虫药略
1.喹诺酮类抗菌药的结构与活性
1）吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。
其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。
3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及
4位
酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。
2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环（X=CH,Y=CH）、吡啶环（X=N,Y=CH）、嘧环（X=N,Y=N）等。
3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、
羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；
若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1（或2）-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、且其抗菌活性大于乙基衍生物。
1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。
4）
2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于
2位取代基的空间位
阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对
1位和3位取代基立体构象的
要求所致。
5）
5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。
其他基团取代时，活性减少。
5位
取代基的存在，从空间张力的角度可干扰
4位羰基与靶位的结合，取代基体
积越大这种干扰越作用越强。
所以抗菌活性减弱。
但从电性效应的角度考虑，
向其母核共轭π键提供电子的取代基，均使
4位羰基氧原子上的电荷密度有
不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此
取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。
6）
6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为
F>
Cl>
CN≥NH2≥H，6位引入氟
原子较6位为H的类似物的抗菌活性大
30倍，这归因于6位氟代化物是药物
与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加
1~70
倍。
三代以后基本所有喹诺酮类药物6位均为-F。
7）7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。
哌嗪等取代基进一步加强
与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。
但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。
8）8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也
增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。
若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。
2.利福平的作用机制
利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶（DNA-dependentRNApolymerase，DDRP）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸，此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的β-亚单位。
来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。
其研究结果已经表明，rifampin萘核π-π键合到DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。
DDRP是一个含有两个锌原子的酶。
rifampin的C5和C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了rifampin对DDRP的键合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了rifampin对DDRP的结合。
这种结合导致了对RNA合成的抑制。
细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均
在RNA多聚酶基因rpoB的507~503编码突变。
第十二章维生素
1.脂溶性维生素
1）维生素A类
维持弱光中人视觉，缺乏时出现夜盲症；
诱导控制上皮组织的分化和生长的作用，缺乏时上皮组织表面干燥、变厚、屏障性能降低，出现干眼症、牙周溢脓等；
参与类固醇的合成，是骨骼生长、维持睾丸和卵巢的功能、胚胎发育必需；
还具有抗氧化作用。
2）维生素D类
促进小肠黏膜对钙磷的吸收，促进肾小管对钙磷的吸收，促进骨代谢，维持血钙、血磷的平衡；
临床上常用VitaminD防治佝偻病、骨软化症及老年性骨质疏松症等。
过量可导致维生素D中毒：
引起呕吐、食欲减退，血液中钙磷水平升高，严重的导致钙离子吸收过多，使神经系统和心、肝、肺和肾等出现症状，停用后可逐渐复原
3）维生素E类
与动物的生殖功能有关，具有抗不育作用。
抗衰老作用；
抗氧化作用、对生物膜的保护与稳定及调控作用。
临床用于习惯性流产，不孕症及更年期障碍，进行性肌营养不良，间歇性跛行及动脉粥样硬化等的防治。
此外，可用于延缓衰老。
长期过量服用可产生眩晕、视力模糊等毒副作用，并导致血小板聚集及血栓形成。
4）维生素K类
是一类具有凝血作用的维生素的总称。
广泛存在于绿色植物中，肠道中大肠杆菌可产生。
加速血液凝固，是通过促进肝脏合成凝血酶原所必需的因子。
防治因维生素K缺乏所致的缺血症如新生儿出血、长期口服抗生素导致的出血症
等。
人体通常情况下不缺乏
2.水溶性维生素
1）维生素B类
B族维生素存在各种代谢物中，如谷物、蔬菜、牛乳、鸡蛋等。
包括B1（硫胺）、B2（核黄素）、B3（烟酸）、B4（6-氨基嘌呤）、B5（泛酸）、B6（吡多辛）、B7（生物素）、B12（氰钴胺）、Bc（叶酸）
维生素B1：
缺乏时神经炎、中枢神经系统损伤、食欲不振、消化功能不良、心脏功能障碍等。
存在各种代谢物中，如谷物、蔬菜、牛乳、鸡蛋等。
维生素B2又称为核黄素，广泛存在于植物中，米糠、动物肝脏、蛋黄中含量最为丰富，缺乏时引起唇炎、舌炎、脸部脂溢性皮炎等。
维生素B4（vitaminB4）又称6-氨基嘌呤（6-aminopurine）或腺嘌呤
（adenine），具有刺激白细胞增生的作用，可用于各种原因引起的白细胞减少症。
维生素B5（vitaminB5）是泛酸的钙盐，用其右旋体，左旋体无效，
故称右旋泛酸钙（dextrocalciumpantothenate）。
vitaminB5为辅酶A
的组成成分，它对蛋白质、脂肪和糖类的代谢起着重要的作用，可用于维生素B缺乏引起的疾病及周围神经炎，现多作为营养辅助药。
维生素B6又称为抗皮炎维生素动植物中分布广，谷类外皮中最丰富。
缺乏时呕吐、中枢神经兴奋等，临床上用于放疗引起的恶心、妊娠呕吐等，以癞
皮病及其他营养不良的辅助治疗。
维生素B12（vitaminB12）又名氰钴胺，是由苯并咪唑核苷酸与考啉（corrin）环系形成的钴内络盐，vitaminB12主要存在于肝、蛋、乳及细菌发酵液中，因其在脂质及糖代谢中起重要作用，并能促进骨髓造血功能，临床可用于治疗恶性贫血、巨幼红细胞性贫血及坐骨神经通、三叉神经痛、神经炎等。
维生素Bc（vitaminBc）又名叶酸（folicacid）或维生素M（vitaminM），1941年Williams从菠菜中提取出纯品，1948年Waller等确定其结构，进行全合成。
vitaminBc是蝶啶（pteridine）衍生物，主要参与体内氨基酸及核酸的合成，与vitaminB12一起促进红细胞的生成。
2）维生素C类
为胶原和细胞间质合成所必需，若摄入不足可致坏血病。
在生物氧化和还原过程中起重要作用：
参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成；
可降低毛细血管通透性，降低血脂，增加机体抵御疾病的能力；
并具有一定解毒功能和抗组织胺作用。
溶解性差异
小类
生化作用
维生素A类
维持弱光视力，缺乏会夜盲，控制上皮组织生长，
参与类固醇合成
脂溶性维生素
维生素D类
促进小肠黏膜对钙磷吸收，防治佝偻病
骨质疏松
维生素E类
抗不育抗衰老抗氧化
维生素K类
凝血
水溶性维生素
维生素B类
维生素C类
在氧化还原代谢过程中有重要作用，摄入不足导
致坏血病
第十三章新药的合成和开发
1.生物电子等排P488-489
具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，由此表现出相似的物理性质，对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团
经典：
外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素及环等价体。
非经典：
具有相似的空间排列，电性或其他性质的分子或基团。
利用生物电子等排体对先导化合物中的某个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法
2前药：
prodrugsP489-490
将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小，在体内经酶或者非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，称为前体药物，简称前药。
一般不增加活性，改善药代动力学性质。
----------增加药物稳定性
----------定向靶细胞
----------提高作用选择性
----------延长作用时间
----------降低毒副作用
----------消除不适气味
----------改变溶解度
补充篇
1..代谢拮抗的概念
所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理。
代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。
2胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
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