冻干粉针剂工艺设计规程详解文档格式.docx
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4、《洁净厂房设计规范》
5、杂志《医药工业设计》
课程设计说明书
题目:
课程:
系(部):
专业:
班级:
学生姓名:
学号:
指导教师:
完成日期:
1.工艺流程图及环境区域划分
2.生产处方及其依据
3.生产工艺及操作程序
4.设备一览表及主要设备生产能力
5.技经指标与消耗定额
6.劳动定员
7.技术安全、劳动保护和工艺卫生
8.物料平衡
1.粉针剂工艺流程图及环境区域划分
待分装
原料西林瓶胶塞
铝盖
标签
纸箱纸盒说明书
图例:
100000级区10000级区*局部百级
2.产品介绍
注射用青霉素钠,英文名:
BenzylpenicillinSodiumfor
Injection
。
主要成份为青霉素钠,其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。
性状本品为白色结晶性粉末。
药理作用为β-内酰胺类抗生素,系通过干扰细菌细胞壁粘肽的合成,于细菌繁殖期起杀菌作用。
主要作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、嗜血杆菌属及螺旋体、放线菌等。
青霉素内服后在胃酸中大部分灭活,一般剂量达不到有效血浓度。
其钠盐肌肉注射后吸收迅速,约0.5h达血药浓度,对多数敏感菌的有效血浓度可维持6~8h。
青霉素在血中约有50%以上(马为52~54%)与血浆蛋白结合。
在血中未结合的和游离的青霉素能通过被动扩散分布于组织、体液中,但不易透入眼、骨组织、脑脊液和浓肿腔中,易透入有炎症的组织。
青霉素约50~75%自肾脏排出,尿中浓度也很高。
丙磺舒、磺胺药、阿司匹林等可提高其血药浓度,延长其半衰期。
本品为抗生素类药。
主用于革兰氏阳性菌感染,亦可用于放线菌及钩端螺旋体等的感染。
2.1产品规格
注射青霉素钠(0.3、0.5g、0.6g、)
产品名称
规格
包装规格
产品代码
注射青霉素钠
0.25g
0.25g/瓶×
10瓶/中盒×
45中盒/箱
02-001
0.3g
0.3g/瓶×
02-008
1瓶/小盒×
400小盒/箱
0.4g
0.4g/瓶×
60中盒/箱
02-002
0.5g
0.5g/瓶×
02-009
0.6g
0.6g/瓶×
02-003
300小盒/箱
02-012
0.75g
0.75g/瓶×
30中盒/箱
02-010
0.9g
0.9g/瓶×
02-004
1.2g
1.2g/瓶×
02-011
2.2产品剂型、规格和批量
剂型
批量(万支)
注射用无菌粉针剂
18
10
3.生产工艺及操作程序
3.1生产场所和设备
3.1.1主要操作间的位置和要求
主要操作间
位置
洁净级别
温度要求℃
湿度要求
洗瓶洗塞间
粉针车间
100,000级
18~26
65%以下
分装间
10,000级局部100级
50%以下
轧盖间
包装间
控制区
3.1.2主工生产设备型号和编号
主要生产设备
型号
编号
全自动胶塞清洗机
CDDA-08
P-22-002
立式超声波洗瓶机
QCL60
P-22-003
隧道式层流灭菌烘箱
GMS-900
P-22-004
螺杆分装机
KFG120
P-22-008
KFG200DS
P-22-009
正压脉动臭氧灭菌柜
XBCY-X-C-1000
P-22-001
滚压式轧盖机
KGL250
P-22-010
不干胶贴标机
KK916
P-22-011
P-22-023
3.2关键生产设备操作规程和清洁规程
操作规程编号
操作规程名称
清洁规程编号
清洁规程名称
SOP-03-207
CDDA-08型全自动胶塞清洗机操作规程
SOP-03-237
CDDA-08型全自动超声波胶塞清洗机清洁操作规程
SOP-03-208
QCL60立式洗瓶机操作规程
SOP-03-238
QCL60立式洗瓶机清洁操作规程
SOP-03-209
GMS-900隧道式层流灭菌烘箱操作规程
SOP-03-227
GMS-900型隧道式灭菌干燥机清洁操作规程
SOP-03-211
KFG-120型螺杆分装机标准操作规程
SOP-03-230
KFG西林瓶螺杆分装机清洁操作规程
SOP-03-216
正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程
SOP-03-232
正压脉动臭氧灭菌箱标准清洁规程
SOP-03-213
KGL滚压式西林瓶轧盖机操作规程
SOP-03-231
KGL西林瓶轧盖机清洁操作规程
SOP-03-215
KK916不干胶自动印字贴标机
SOP-03-235
不干胶印字贴标机清洁标准操作规程
3.3生产步骤
3.3.1原料的准备工作:
在无菌分装操作前一天,xxxx无菌原料经物料员凭批生产指令从仓库领取后,在缓冲间擦拭干净,由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称,规格,批号、重量,是否有检验合格证等,审核合格后,由车间生产人员用消毒液揩擦桶外壁后,放到物料传递间原料经净化后传入万级B区,第二天方可经传递窗紫外灯照射30分钟后传入万级A区。
原料传入万级A区后需对原料铝桶外壁用消毒液擦拭,做好状态标识摆放于后待用。
3.3.2胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥
(1)粗洗:
首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3~5分钟,喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。
然后进行混合漂洗15~20分钟即可,混洗后的水经排污阀排出。
(2)漂洗1:
粗洗后的胶塞经注射用水进行10~15分钟漂洗。
(3)中间控制:
漂洗1结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格,如果不合格,则继续用注射用水进行洗涤至合格。
(4)硅化:
加硅油量为:
0~20ml/箱次。
硅化温度为≥80℃。
(5)漂洗2:
硅化后,排完腔体内的水后,再用注射用水漂洗10~15分钟。
(6)中间控制:
漂洗2结束后从取样口取洗涤水检查可见异物,如果不合格,则继续用注射用水进行洗涤至合格。
(7)灭菌:
蒸汽湿热灭菌,温度大于121℃,时间大于15分钟,F0≥15
(8)真空干燥:
启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空,抽真空后,然后打开进气阀,这样反复操作直至腔室内温度达55℃方可停机。
(9)出料:
将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签,标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期,并签名,灭菌后胶塞应在24小时内使用。
(10)打印:
自动打印记录并核对正确后,附于本批生产记录中。
3.3.3西林瓶的清洗和灭菌
(1)理瓶:
将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。
(2)粗洗:
瓶子首先经超声波清洗,温度范围50℃~60℃.
(3)精洗:
用压缩空气将瓶内、外壁水吹干,用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗,再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干,然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗,再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。
(4)检查:
操作过程中,一定要控制以下项目
—―检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况,如有及时用1mm钢针通透。
—―检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。
—―检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。
—―检查注射用水冲瓶时的温度和压力。
—―检查压缩空气的压力和过滤器。
(5)洗瓶中间控制:
在洗瓶开始时,取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求,要求每班检查两次,并将检查结果记录于批生产记录中。
(6)灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌,灭菌温度≥350℃,灭菌时间5分钟以上,灭菌完毕后出瓶,要求出瓶温度≤45℃。
(7)查看:
灭菌过程中不断查看
—―预热段,灭菌段,冷却段的温度是否正常。
—―各段过滤器的性能,风速和风压有无变化。
3.3.4铝盖的准备
(1)工作区已清洁,不存在任何与现场操作无关的包装材料,残留物与记录,同时审查该批生产记录及物料标签。
(2)根据批生产指令领取铝盖,并检查其是否有检验合格证,包装完整,在十万级环境下,检查铝盖,将已变形,破损,边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。
(3)将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中,开启臭氧灭菌柜70分钟。
灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中,贴上标签,标明品名,灭菌日期,有效期待用。
3.3.5工器具的灭菌消毒处理
3.3.5.1分装机零部件的处理
(1)分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后,放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。
(2)分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后,用75%乙醇擦洗浸泡消毒处理。
设备不可拆卸的表面部分每天用75%消毒液进行擦试消毒处理。
(3)其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121℃灭菌30分钟,后转入无菌室.
3.3.5.2进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照射30min以上方可进无菌室。
3.3.5.3纸张、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室。
3.3.6无菌分装
(1)按下主电机驱动按钮,观察各运动部位转动情况是否正常,充填轮与装粉箱之间有无漏粉,并及时给予调整。
(2)调试装量,调整好装量后,每台机器抽取每个分装头各5瓶,检查装量情况,调试合格后方可正式生产。
(3)西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘,目视检查将污瓶破瓶捡出,倒瓶用镊子扶正。
(4)西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装,分装后压塞,操作人员发现落塞用镊子人工补齐。
(5)装量差异检查,每隔30分钟取5瓶进行检查,装量应在合格范围。
如发现有飘移,在线微调,如检查超过标准装量范围,通知现场QA,对前一阶段产品进行调查。
如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。
(6)在分装过程,发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象,及时挑出,作为不合格品处理。
(7)分装期间,操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。
(8)装量的计算,标准装量
0.25g(0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g)粉针剂产品=0.25g(0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g)/[含量×
(1—水份)]
装量差异控制规定:
品种
标准装量
装量差异
内控标准
注射xxxx
标准装量<0.5g
±
7%
6.5%
标准装量≥0.5g
5%
4.5%
3.3.7轧盖、灯检
3.3.7.1已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间,在轧盖间轧盖,要求轧盖要平滑,无皱褶、无缺口,并用三手指直立捻不松动为合格,若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。
3.3.7.2逐瓶灯检轧好盖的中间产品,将不合格品挑出,每1小时将灯检情况记录于批生产记录中,在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品。
3.3.8包装
(1)贴签:
将标签装上机,调整高度,开始贴签,将第一张已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。
如有倒瓶,将倒瓶扶正,使之进入贴签进料输送带上进行贴签。
在贴签过程中,随时检查贴签质量,标签是否平整,批号是否正确、清晰。
(2)装小盒(或中盒)。
小盒(或中盒)打印:
按批包装指令在小盒(或中盒)上打印产品批号、生产日期和有效期至,并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒(或中盒)附于批记录中。
然后在每个小盒(或中盒)上手工盖箱号。
装塑托时需装好说明书,装中盒时应贴好封口签
(3)装大箱,打包,单支包装产品需先过塑后装箱,打包。
大箱打印:
按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。
将包材打印记录交班组长及QA核对签名,附于批生产记录,并正式打印大箱。
(4)将大箱用胶带封底后放上垫板。
胶带长度为每边5~10cm(不得盖住打印内容)
(5)装大箱:
将包装好的中盒放于大箱内,不得倒置,放入核对正确的产品合格证一张。
包装完毕,将包装记录附入本批批记录中。
(6)包装检查:
包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。
检查完一箱,在产品合格证上签名。
全部检查完毕,将包装检查记录附入本批批记录中。
(7)封箱:
用胶带对检查合格后的产品封箱,胶带长度为每边5~10cm(不得盖住打印内容)
(8)打包:
平行打包两条打包带,打包带距边10~15cm,松紧适宜,按顺序码放于托盘上,批号朝外。
(9)入库待检:
填写成品完工单和请验单,成品入库待检。
注:
对于部分产品,在装盒后,还需进行塑封,然后再装箱。
3.4中间控制方法及质量标准
3.4.1粉针线生产质量控制要点
工序
监控点
监控项目
检查频次
检查人
备注
车间
洁净区
沉降菌
每次大消后
QA
静态
尘埃粒子
水站
纯化水
电导、PH
1次/2小时
操作工
注射用水
电异、PH、氯化物
灭菌
工具、工衣
温度、压力、时间
1次/柜
洗瓶
洗净瓶
洁净度
2次/班
自然光目检
洗塞
可见异物
1次/批
分装
每班
动态
操作人微生物
设备表面沉降菌
灭菌后瓶子
干燥失重、无菌
1次/班
QC
4次/班
灭菌后胶塞
干燥失重、可见异物、无菌
QA、QC
分装后半成品
装量
1次/30分钟
2小时/次
轧盖
外观、异物、紧密度
灯检
每支
灯检员
包装
标签
批号、内容
每批
外观
1次/小时
中包
批号、印字内容
每箱
数量、内容
大包
批号、合格证
打包
3.4.2质量标准
3.4.2.1成品质量标准
题目:
注射用xxxx(0.25g)质量标准
文件号:
QS-02-001Ⅱ
页数:
3/3
标准
项目
法定标准
性状
本品为白色结晶性粉末
鉴别
主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
检
查
酸度
pH值应为3.5~4.5
溶液的澄清度与颜色
≤1号浊度标准液
≤黄色6号标准比色液
≤黄色5号标准比色液
水分
不得过6.0%
不得过2.0%
有关物质
如显杂质峰,量取各杂质峰面积
的和,不得大于总面积峰的8.0%。
各杂质峰总量不得过2.5%,单个杂质峰不得过1.5%。
无菌
应符合规定
热原
不溶性微粒
装量差异
装量差异限度±
含量
按无水物计算,含xx
不得少于78.0%
按平均装量计算含xx应为标示量
90.0%-110.0%
93.0%-107.0%
贮藏
遮光、密闭,在阴凉处保存。
有效期
暂定一年半
注射用xxxx(0.4g)质量标准
QS-02-002Ⅱ
注射用xxxx(0.6g)质量标准
QS-02-003Ⅱ
≤黄色2号标准比色液
各杂质峰总量不得过4.0%,单个杂质峰不得过2.5%。
细菌内毒素
每1mgxx中含内毒素的量应小于0.21EU
不得少于76.0%
不得少于78.0%
注射用xxxx(0.9g)质量标准
QS-02-004Ⅱ
注射用xxxx(0.3g)质量标准
QS-02-008Ⅰ
应