重组蛋白药物种类发展状况分析报告Word文档格式.docx
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德谷胰岛素2017年销售额突破了10亿美元。
近年5种三代胰岛素也相对稳定，
2017年甘精胰岛素39%，门冬胰岛素29%，赖脯胰岛素18%，地特胰岛素12%，谷赖胰岛素2%，三代胰岛素种长效和速效各占比50%。
国内情况，样本医药胰岛素2017年销售额为24.5亿元，预计全国总规模在100亿元左右。
市场竞争格局方面，外资厂商不论是在二代还是三代胰岛素上，都占据主导地位，二代外资占比约75%，三代外资占比约90%。
通化东宝在国内二代胰岛素市场上约占20%，甘李药业在国内三代胰岛素市场上约占10%。
未来国内胰岛素市场的发展趋势主要是三代替换二代、进口替换国产。
2、重组人生长激素
人生长激素是由人脑垂体前叶分泌产生的一种蛋白质激素，对人体生长发
育有重要的调节作用。
基因重组人生长激素于1985年问世，经历了粉针制剂、水针制剂到现在的长效制剂的发展，目前重组人生长激素主要应用于儿童身材
矮小治疗，此外还用于重度烧伤、HIV感染相关性衰竭综合症和成人生长激素
缺乏症等。
纵观近年全球生长激素市场，销售总额维持在30亿美元左右，全球主要生产商有诺和诺德、辉瑞、礼来、罗氏和默克，四家占据全球80%的重组人生长激素市场份额，其中诺和诺德是龙头，市场占比超40%。
国内生长激素市场高速增长，样本医院2016年和2017年的同比增速都保持
在30%以上，2017年销售额为4.44亿元，预计全国市场规模在30亿元左右。
国
产药企优势显著，占据90%以上份额。
在重组人生长激素领域，金赛药业达到了世界领先水平，是国内重组生长激素龙头公司，产品剂型全面涵盖粉剂、水剂和长效剂型。
目前国内生长激素水针和长效剂型市场由金赛药业一家独占，诺和诺德水针2018年重新进入，粉针剂型主要由安科生物和联合赛尔占据。
价格方面，三种剂型价格总体呈现近似“粉针：
水针：
长效=1:
2:
4”的趋势。
现阶段儿童矮身材患者存量大，治疗渗透率极低，提高治疗渗透率是生长激素市场扩容的主要动力。
700万存量患者，假设治疗渗透率从1%提升10%，平均每位患者治疗需1.8万元，则理论上市场规模将突破100亿元。
在国内医药市场，生长激素是实现进口替换最为成功的药物之一，根据PDB数据，目前国产化率高达95%以上，国产药企在生长激素市场上的有效推广是造就目前高国产化率的主要原因。
目前生长激素药物进口替代已逐步完成，现阶段，随着医疗水平和经济水平的逐渐提高，生长激素药物正在进行产品升级，水针替粉针，长效换短效。
3、重组人促卵泡激素
人促卵泡激素是一种由脑垂体前叶嗜碱性细胞合成和分泌的促性腺激素。
目前已上市的促卵泡激素药物有尿源性促排卵激素（P-FSH）和重组促排卵激
素（rhFSH），主要是在辅助生殖治疗领域中用于促进女性排卵。
目前全球促卵
泡激素市场由默克集团旗下的美国默克（收购了欧加农获得rhFSH）和默克雪
兰诺两家公司占据，球促卵泡激素市场规模在2010-2016年徘徊在12亿美元左
右。
国内市场方面，近年样本医院促卵泡激素市场销售额维持在9亿元左右，
市场份额由默克雪兰诺、美国默克和IBSA三家外资占据，2015年后IBSA退出中国市场，外资份额稍有下降，但总体市场还是以外资占据主导，国产与进口比
例维持在3:
7。
目前国内尿源性促卵泡激素仍占据一定的市场份额，近三年国内尿源性与
重组促卵泡激素市场份额保持相对稳定的状态，尿源性与重组促卵泡激素比例
维持在3:
这主要是由于临床上验证尿源性促卵泡素与重组促卵泡素的安全和疗效相当所致。
重组促卵泡激素市场方面，国内市场主要还是由两家外资所主导。
随着金赛药业的国产第一支重组促卵泡激素获批上市，市场格局迎来了新的变化。
但由于外资常年占领市场，获得了市场较高的认可度和知名度，金赛的产品获批不久，目前仍处于市场导入期，未来在重组促卵泡激素市场上实现进口替换还需时日。
生育年龄的推迟和不孕不育率的升高，将带动辅助生殖领域的发展，促卵泡激素等辅助生殖药物也将迎来迎来快速增长。
II.细胞因子类重组蛋白药物
1.重组人干扰素
干扰素是细胞经病毒感染刺激后释放出来的一种细胞因子，具有广谱的抗
病毒活性。
重组人干扰素目前主要适用于治疗乙肝、丙肝和多发性硬化症。
由
于不同地区疾病发病谱有区别，干扰素-α适用于病毒感染治疗，干扰素-β适
用于多发硬化症的治疗，北欧血统的白种人多发硬化症发病率较高，特别是在
北纬地区，因此，全球市场中干扰素-β药物销售额占比较高。
我国是乙肝大
国，而多发硬化症病例报道较少，因此国内干扰素品种主要以干扰素-α为主。
目前全球干扰素药物市场规模维持在80亿美元左右，市场由拜耳Bayer、百健艾迪Biogen、默克Merck和罗氏Roche四家公司主导，四家公司产品合计占据市场90%以上份额。
根据样本医院统计数据，近年干扰素销售额持续下降（2017年销售额为6.10亿元，同比下降近20%），但是销售数量（按PDB中显示的最小计量单位统计）却逐年小幅攀升。
分析原因主要是两方面，一是乙肝、丙肝口服治疗药物销售规模增长，干扰素在肝炎抗病毒治疗中占比下降；
二是干扰素剂型多样化，外用剂型增长较快，带动了干扰素销售数量的增长。
国内市场格局方面。
根据PDB数据统计，干扰素销售厂商高达20多家，竞争十分激烈。
罗氏的长效干扰素产品虽然销量下降，但是总体占比仍是市场第一。
随着疗效更好的抗病毒口服药物上市，预计干扰素药物销售额逐年下降，但通过分析发现国产干扰素销售额和市场占比却逐年增长，因此，我们认为，未来干扰素国产替换是国产企业销售额增长点。
同时，丰富干扰素剂型或可帮助干扰素生产公司在未来竞争激烈的市场中突围。
此外，与生长激素不同，口服抗病毒药物疗效由于干扰素，所以未来长效替换短效的逻辑在干扰素药物发展趋势上并不成立。
22.重组人粒细胞集落刺激因子rhG--CSF
重组人粒细胞集落刺激因子可刺激粒细胞集落向成熟粒细胞分化、增殖，
并向外周血释放，是目前配合肿瘤放、化疗的常用药物。
rhG-CSF由安进Amgen
和日本协和发酵麒麟株式会社KyawaHakkoKirin共同研发。
PDB数据库显示，
安进近年rhG-CSF药物（长效+短效）销售规模趋于平稳，维持在55亿美元左右，
长效剂型的销售额约为短效剂型的十倍。
国内市场方面，随着长效剂型开始放量，加快了rhG-CSF药物市场增长速度。
2017年，rhG-CSF（包括短效和长效）样本医院销售额为12.77亿元，同比增长27.91%。
其中长效制剂销售额为4.49亿元，同比增长256.08%，占比提升至了35%。
市场格局方面，目前国内短效rhG-CSF市场竞争激烈，上市销售的公司近20家，前五家公司合计占比75%。
其中齐鲁制药是龙头，在短效制剂上每年都保持在40%以上的份额，其余协和发酵、特宝生物和九源基因每年份额维持在6-10%左右。
长效rhG-CSF仅有齐鲁制药和石药集团生产销售，两家公司的产品近年都保持高速增长。
从样本医院的销售数据可以看出，近年短效rhG-CSF增长乏力，甚至在2017
年出现了小幅的负增长。
但与此同时长效rhG-CSF的销售额却高歌猛进。
目前
国内长效剂型仅有齐鲁制药和石药集团上市销售，恒瑞的19K于2018年获批，
总体上看，长效rhG-CSF市场竞争格局较好，未来主要看这三家公司谁与争锋。
33.重组人促红细胞生成素rhEPO
促红细胞生成素也属于集落刺激因子，rhEPO具有促进骨髓红系集落形成
单位扩增和分化，抑制细胞凋亡，增加红细胞数量等功能。
近年全球rhEPO销
售额呈下降趋势，2016年为58亿美元。
2017年rhEPO药物市场中，安进占比58%，强生占比19%，罗氏占比14%，协和麒麟赞占比9%。
国内市场方面，近三年国内样本医院rhEPO销售额水平维持在5.5亿元左右。
国产产品占据90%以上的的份额，进口产品市场占有处于弱势地位，从趋势上看，国产产品市场占有比例预计还将扩大占比。
但国产厂商竞争激烈，三生制药一家占据rhEPO药物市场的半壁江山，2017年约为53%。
余下还有10家国产厂商，占有5%份额以上的有4家，其他6家市场份额占有较低。
rhEPO药物主要适用于治疗慢性肾病引起的贫血和肿瘤化疗引起的贫血，肿瘤发病率上升和慢性肾病高发病率，我们预计将支撑国内rhEPO药物市场继续增长。
4.重组人血小板生成素rhTPO
rhTPO药物适用于促进患者体内血小板生长，目前该药物国内外仅三生制
药一家生产上市，获批适应症为治疗化疗引起的血小板减少症CIT和治疗免疫
性血小板减少症ITP。
从样本医院数据库看出，近年rhEPO药物销售额持续增长，
近五年每年维持20%以上的增速，2017年实现销售额5.23亿元，同比增长24%。
目前国内针对促进血小板生成研发的重组蛋白类药物包括两种，一种仍然是rhTPO，另一种是重组人血小板生成素拟肽-Fc融合蛋白。
重组人血小板生成素拟肽-Fc融合蛋白作用机制与内源性TPO相同，通过诱导巨核细胞增殖、成熟，同时抑制其凋亡，从而增加血小板数量，国外已上市的产品有安进的罗米司亭。
5.重组人白细胞介素rhIL
目前国内上市的重组白介素药物有白介素-2和白介素-11，白介素-2用于
肿瘤治疗和癌性胸腹水的控制等，白介素-11用于肿瘤化疗后血小板症的治疗。
2017年样本医院白介素-2销售额为2.00亿元，白介素-11销售额为3.65亿
元。
白介素-2生产销售公司较多，有近十家，其中四环生物、双鹭药业和泉港
药业占据主要市场。
白介素-11药物市场竞争相对集中，齐鲁占据主导地位，
2017年样本医院销售额占比68%。
根据医药魔方的国内临床研究数据显示，目前国内重组白介素药物的临床研究较少，但是白介素单抗药物研发较多，例如托珠单抗。
此外，天镜生物的肿瘤免疫治疗创新药TJ107（HyLeukin®
）于2018年11月获批临床，TJ107是全球首个在研的拟用于治疗放化疗诱导的淋巴细胞减少症和癌症的长效重组人白介素-7。
图表1：
重组蛋白类药物分类及简介
1、重组人胰岛素分析
1.1、胰岛素药物概况
1.1.1、胰岛素药物简介
胰岛素药物简介。
人胰岛素是由胰岛β细胞所分泌，可调节体内血糖浓度，
是人体内唯一具有降血糖的激素。
人胰岛素由含有21个氨基酸的A链和含有
30个氨基酸的B链通过二硫键连接在一起。
胰岛素通过刺激外周葡萄糖摄取降
低血糖，特别是通过骨骼肌和脂肪，和通过抑制肝脏葡萄糖产生。
胰岛素还抑
制脂肪分解和蛋白水解，以及增强蛋白合成。
胰岛素现已广泛应用于糖尿病的
临床治疗。
胰岛素是糖尿病患者治疗的最后一道防线。
按照世界卫生组织（WHO）及
国际糖尿病联盟（IDF）的分类，糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠
糖尿病和其他类型糖尿病四类，其中Ⅱ型糖尿病是最主要、患病人数最多的类
型，占比90%。
Ⅰ型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控
制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险。
Ⅱ型糖尿病患者虽不需要胰岛素
来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰
岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生危险。
目前医学技术尚未攻
克治愈糖尿病这一难题，胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，因此胰岛素在
糖尿病治疗中占据着举足轻重的地位，是糖尿病患者药物治疗的最后一道防线。
图表2：
人胰岛素结构
1.1.2、胰岛素类型
（1）、胰岛素分类
（1）根据胰岛素发展进程分类：
一代胰岛素、二代胰岛素、三代胰岛素、四代胰岛素。
（2）根据来源与化学结构分类：
动物胰岛素、重组人胰岛素、胰岛素类似物。
（3）根据作用特点差异分类：
速效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素（NPH）、长效胰岛素（PZI）、长效胰岛素类似物、预混重组人胰岛素和预混胰岛素类似物。
图表3：
胰岛素发展进程及各种类别
（2）、各不同作用特点胰岛素
重组人胰岛素根据作用特点可分为短效、中效、长效、预混四种类型，其
主要区别在于起效时间与作用时间长短不同。
重组人胰岛素在体内释放速度较
快，是短效胰岛素；
鱼精蛋白可延迟或阻止胰岛素释放，将鱼精蛋白加入重组
人胰岛素中，可延缓胰岛素释放速度。
根据加入不同浓度的鱼精蛋白，胰岛素
释放的时间长短也不同，从而分为中效的低精蛋白锌胰岛素和长效的精蛋白重
组人胰岛素；
预混人胰岛素是指将重组人胰岛素与低精蛋白锌重组人胰岛素按
一定比例混合而成的胰岛素制剂。
目前有6种胰岛素类似物，该6种在序列上均有对人胰岛素序列和结构不
同的改变。
6种胰岛素类似物分为速效、长效、预混以及超长效，各种胰岛素
类似物氨基酸链上的氨基酸有所不同，胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖
的效能相似，但各方面性能优于人胰岛素，详解见图表。
图表4：
各种胰岛素类似物作用对比分析
（3）、预混胰岛素
预混胰岛素主要包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物，同时，根据预混
比例还可分为低预混和中预混，各预混胰岛素在起效时间、峰值时间以及作用
时间上均有不同，详解见图表：
预混人胰岛素是指将重组人胰岛素（短效）与低精蛋白锌重组人胰岛素（中
效）按一定比例混合而成，有低预混人胰岛素和中预混人胰岛素两种类型。
低
预混人胰岛素主要为70/30剂型（30%短效+70%中效），如优泌林70/30、诺和灵
30R、甘舒霖30R等。
中预混人胰岛素主要为50/50剂型（50%短效+50%中效），
如诺和灵50R、甘舒霖50R等。
预混胰岛素类似物是指将速效胰岛素类似物与同种精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成，包括低预混胰岛素类似物和中预混胰岛素类似物两种类型。
国内低预混胰岛素类似物主要为75/25剂型，如赖脯胰岛素25（25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素）和70/30剂型，如门冬胰岛素30（30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素）。
中预混胰岛素类似物主要为50/50剂型，如赖脯胰岛素50（50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素）和门冬胰岛素50（50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素）。
预混胰岛素特性与国人饮食结构相契合。
预混胰岛素能同时提供基础和餐时胰岛素，控制餐后血糖同时兼顾整体血糖的控制，由于中国人以碳水化合物为主食，预混胰岛素特性与国人饮食结构相契合，因此在中国2型糖尿病患者中应用广泛。
图表5：
各预混人/胰岛素类似物分析
（4）、各类胰岛素不同作用时间汇总
根据糖尿病类型不同，以及不同糖尿病病情进展的不同，需要选择不同作用特点的胰岛素，图表6汇总了各类胰岛素在作用时间方面的信息。
图表6：
常用胰岛素及其作用特点
1.1.3、胰岛素注射器的变迁与发展
目前胰岛素注射装置有胰岛素注射器、胰岛素注射笔（胰岛素笔或特充装
置）、胰岛素泵以及新型的胰岛素无针注射器，胰岛素患者根据个人需要和经
济状况进行选择。
图表简要分析了目前各胰岛素注射器的特点。
（1）、胰岛素专用注射器
胰岛素注射器目前是世界上广泛使用的胰岛素注射装置。
与普通可拆式针
头的医用注射器不同，胰岛素注射器使用的是固定针头，固定针头可减小死腔
体积。
胰岛素注射器价格便宜，剂量准确度较高，可按需求选择不同的胰岛素
进行混合，但同时胰岛素注射器在使用的时候每次都需提前抽取胰岛素，携带
和注射较为不便。
（2）、胰岛素注射笔
胰岛素注射笔是目前胰岛素患者使用的主要注射工具，其使用操作简便、
携带方便，针头细小，可减轻患者注射疼痛，但胰岛素注射笔也具有不能自由
配比不同类型的胰岛素的缺点。
胰岛素注射笔分为特充注射笔和笔芯可更换注射笔。
特充笔试一种预充一
定量胰岛素的一次性注射装置，用完即废弃；
笔芯注射笔由注射笔和笔芯构成，
笔芯中储存有一定量的胰岛素，通过注射笔可注射笔芯中的胰岛素，当笔芯中
的胰岛素注射完，就可更换新的笔芯，而注射笔可重复使用。
但是需要注意的
是，使用笔芯可更换注射笔时，每次都需使用新的针头，同时一支笔只能供同
一人使用。
此外，不同的胰岛素生产公司都配备有自己的胰岛素注射笔，不同
品牌的胰岛素注射笔不兼容。
（3）、胰岛素泵
胰岛素泵是采用人工智能控制的胰岛素输入装置，通过持续皮下胰岛素
输注（continuoussubcutaneousinsulininfusion，CSII）方式，模拟人体胰岛素的生理分泌。
使用胰岛素泵可以有效降低发生低血糖的风险，减少多次皮下注射给患者带来的痛苦，提高患者对治疗的依从性。
但是胰岛素泵的使用
要求患者能够进行自我血糖监测，同时胰岛素泵价格昂贵，需要患者有一定的
经济能力。
值得说明的是，在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类
似物。
（4）、无针注射器
无针注射器是利用压力使注射器内药物形成高速,,高压的喷射流，对准皮
肤喷射从而高速穿过表皮细胞，到达皮层下完成注射。
与注射笔针头相比，无
针注射器注入的药液具有分布广，扩散快，吸收亦快且均匀的特点。
更重要的
是，无针注射器即无需针头，因此可以消除针头注射引起的疼痛和恐惧感。
但
缺点是价格较高，而且耗材也较贵，拆洗安装过程较为复杂，且瘦弱的患者往
往可造成皮肤青肿。
图表7：
有针注射器与无针注射器的对比
图表8：
各种胰岛素注射器对比
1.2、胰岛素药物发展
1.2.1、胰岛素研究工作获得多个第一及3个诺贝尔奖
胰岛素是人体内一种重要的蛋白质，在对胰岛素的研究中取得了科学研究
领域中的多个“第一”：
胰岛素是第一个被证明有激素作用的蛋白质；
胰岛素是第一个被结晶的蛋白质；
胰岛素是第一个被测定氨基酸序列的蛋白质；
胰岛素是第一个被人工合成的蛋白质；
胰岛素是第一个被证明以大分子前体形式合成的蛋白质；
胰岛素是第一个使用基因工程技术生产的蛋白质。
同时，有三项对胰岛素的研究工作获得了诺贝尔奖：
1923年，加拿大科学家Banting因首次发现了胰岛素而获得诺贝尔生理学
或医学奖；
1955年，英国科学家Sanger对胰岛素以及结果的氨基酸序列测序而获得
诺贝尔化学奖；
1969年，Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构，获得
了诺贝尔化学奖。
1.2.2、胰岛素药物研发历史
1923年，班廷等人获得胰岛素专利申请的批准，并以一美元的价格将价值
连城的专利转让给了多伦多大学，随后又以非排他授权的方式允许礼来公司开
展胰岛素的大规模生产和销售。
1923年，礼来生产的世界上第一支商业化的牛胰岛素注射液上市，商品名
因苏林/Iletin（Insulin,Lilly）。
1923年，Krogh夫妇应邀到耶鲁大学访问，并与多伦多大学的麦克莱德教
授联系，随后带着在北欧地区生产销售胰脏提取物的授权回到了丹麦，建立了
诺德胰岛素实验室，1923年春天，诺德胰岛素实验室开始上市销售从牛胰脏中
提取的胰岛素，诺德公司正式创立。
Pedersen是一名药学家，原本在诺德公司工作，但后来因关系不和被公司
解雇。
于是自己开始研发胰岛素，发明了沿用至今的胰岛素注射器——诺和针
（NovoSyringe）并于1925年上市销售，创立了诺和公司。
最开始产品出来的
时候诺和想与诺德合作，但遭到了对方的拒绝。
由此两家公司开始了长达数十
年的竞争，到1989年，诺和与诺德合并，成为了全球最大的胰岛素制剂生产
销售公司。
20世纪20s-80s，此段时间，一直是从猪、牛的胰脏中提取的动物胰岛素，
但对胰岛素的改造一直在进行中，以期能够提高疗效及减少副作用。
由此出现
了一系列对动物胰岛素的改进工作：
单组分胰岛素通过凝胶过滤、离子交换等
进一步纯化了从从动物胰脏中提取的动物胰岛素；
NPH胰岛素（半合成胰岛素）
通过替换猪胰岛素中与人胰岛素中不同的氨基酸从而半合成人胰岛素
20世纪80年代，基因重组技术出现，推动了胰岛素制剂发生了跨越式的
发展。
美国基因泰克公司研发出了世界上第一个利用基因重组技术表达的蛋白质药物，礼来公司完成了这个产品的FDA审批程序，并获得了基因泰克公司的
授权，上市了世界上第一个人工基因合成的重组人胰岛素。
20世纪90年代，人类对胰岛素的研究又向前迈进了一大步。
科学家发现
对人胰岛素的肽链中氨基酸序列进行改造，研发出了更适合人体生理需求的胰
岛素类似物。
1996年，礼来推出了世界上第一支胰岛素类似物——赖脯胰岛素
（速效
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