清洁验证方案DOCWord文档格式.docx

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具体生产时间为2009年11月13日091101批产品进行投料生产，2009年11月16日091102批产品进行投料生产，2009年11月21日091103批产品进行投料生产。

全部生产过程预计在2009年11月28日完成。

具体验证工作时间如下：

时间

工作内容

2009年11月5日至11月12日

验证方案的制定、会审、批准

2009年11月13日至11月27日

验证的具体实施，三批产品的生产和样品的检验。

2009年11月27日至10月28日

验证数据的统计分析、完成验证报告

五、验证的方法

1.设备的清洁

按照设备相应的清洁规程对设备进行清洁。

2.验证的关键部位

清洁验证中应对设备关键部位的微生物限度和化学残留进行检查。

关键部位即设备上与物料接触最多，且最不容易清洁的部位，多选择设备或容器的边角。

关键部位的选取应具有代表性。

生产片剂所用设备的关键部位如下表：

设备名称

关键部位

HLSG-200高效湿法制粒机

搅拌桨、切割刀、槽内壁、出料口

YK-160C摇摆式颗粒机

料斗内壁和摇摆滚轴

CT-C-Ⅱ热风循环烘箱

烘盘

HD-800三维运动混合机

料筒内壁和进、出料口

STP-ZB35B压片机

料斗、刮粉器、上冲、中模及下冲表面

BG-150高效包衣机

包衣滚筒内壁和喷枪

3.验证项目

3.1外观检查

3.2微生物限度检查

3.3样品化学残留量检查

4.取样方法

4.1微生物限度检查取样方法（棉签擦拭法）

4.1.1取样部位

取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取4个取样点，每个取样点取25cm2，每个部位取样面积为100cm2。

4.1.2取样方法

用无菌的镊子分别取4个润有无菌生理盐水的无菌棉签，擦拭设备每个取样部位的4个取样点，每个取样点取25cm2。

4.1.3样品处理

将取样后的4个棉签放入无菌的100ml具塞三角烧瓶中，加20ml无菌生理盐水，用超声波洗涤2分钟，制得供试品溶液。

4.2样品化学残留量检查取样方法（棉签擦拭法）

化学残留取样在微生物取样之后进行，应与微生物检验取样在相同关键部位不同取样点取样。

4.2.1取样部位

取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取4个取样点，每个取样点取25cm2。

4.2.2取样方法

用无菌的镊子分别取润有纯化水的无菌棉签擦拭本设备每个取样部位的4个取样点，每个取样点取25cm2。

4.2.3样品处理

用流动相将4个棉签上的样品溶出后混匀并定容至50ml摇匀作为供试品溶液。

5.检验方法：

5.1微生物限度检查：

按《微生物限度检查操作规程》检查，每个关键部位的供试品溶液共接种5个培养皿，每皿0.2ml。

平均每个棉签菌落数=（菌落数总和×

总体积）/4。

5.2化学残留检测方法：

照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

以甲醇-0.025mol/L的乙酸胺溶液（取乙酸胺1.9g，加水溶解并稀释至1000ml，用冰醋酸调pH至3.8）（5:

95）为流动相；

柱温为35℃，检测波长为277nm；

理论板数按拉米夫定峰计算应不低于2000，拉米夫定峰与相邻峰的分离度应符合规定。

测定法将供试品溶液摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

另取拉米夫定对照品适量，精密称定，定量稀释成每1ml中含拉米夫定25μg的溶液摇匀，同法测定。

按外标法以峰面积计算，即得。

6.判断标准

6.1外观检查判断标准：

目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。

6.2.棉签擦拭法判断标准：

6.2.1微生物限度检查判断标准：

微生物数≤100个/（每个棉签）25cm2

6.2.2样品化学残留量检查判断标准：

拉米夫定残留量浓度≤19.1ug/25cm2

六、样品化学残留量的计算

1工艺设备中直接接触药品的部位总表面积（cm2）

设备

名称

高效湿法制粒机

摇摆式

颗粒机

热风循环烘箱

多向运动

混合机

旋转式压片机

高效包衣机

表面积

22200

5875

574600

52400

8600

118540

2直接接触药品的部位总表面积为各设备直接接触药品的部位表面积之和，为782215cm2。

3.采用上一产品对下一产品污染不超过百万分之十为考核指标，该产品生产批量为30万片（99kg），按下式计算每个棉签（擦拭面积为25cm2）中化学残留允许的残留量：

10×

10-6×

批量（µ

g）×

25cm2

理论每个棉签拉米夫定残留量≤--------------------------------------------------

直接接触药品的部位总表面积（cm2）

10-6×

99ug×

109×

=--------------------------------------------------------------=31.6ug/25cm2

782215cm2

4.根据取样回收率实验结果，清洁验证过程中，取样检测后每个棉签允许拉米夫定残留量应为理论每个棉签拉米夫定残留量×

取样回收率。

取样回收率实验结果为60.6%。

实际检测每个棉签拉米夫定残留量≤31.6ug/25cm2×

60.6%=19.1ug/25cm2

七、验证的实施

1.HLSG-200型高效湿法制粒机

1.1.设备简介及验证的关键部位

高效湿法制粒机主要用于将固体粉料或膏状体，加入适量粘合剂混合搅拌制成软材。

本设备清洁验证的关键部位为搅拌桨、切割刀、槽内壁、及出料口。

1.2.验证的方法

产品生产结束后，按照《HLSG-200高效湿法制粒机清洁规程》对本设备进行清洁。

清洁的大致方法是：

先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒。

本设备取样采用棉签擦拭法。

1.3验证项目

1.3.1外观检查

1.3.2微生物限度检查

1.3.3化学残留量检查

1.4判断标准

1.4.1外观检查标准：

1.4.2微生物限度检查标准：

棉签取样法：

微生物数≤100个/棉签；

1.4.3化学残留量检查标准：

拉米夫定最大允许残留量≤19.1ug/25cm2；

1.5检测结果（检验原始记录见附件）

批号

验证项目

外观

无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕

微

生

物

限

度

微生物数≤100个/棉签

搅拌桨

个/棉签

切割刀

槽内壁

出料口

化学

残留

残留量≤19.1ug/25cm2

取样人：

取样时间：

检验人：

检验周期：

1.6验证结果

总结意见：

总结人：

总结时间：

2.YK-160摇摆式颗粒机

2.1.设备简介及验证的关键部位

摇摆式颗粒机主要用于将软材或干颗粒通过摇摆滚轴挤压制成颗粒。

本设备清洁验证的关键部位为料斗内壁和摇摆滚轴。

2.2.验证的方法

产品生产结束后，按照《YK-160摇摆式颗粒机清洁规程》对本设备进行清洁。

2.3验证项目

2.3.1外观检查

2.3.2微生物限度检查

2.3.3化学残留量检查

2.4判断标准

2.4.1外观检查标准：

2.4.2微生物限度检查标准：

2.4.3残留量检查标准：

2.5检测结果（检验原始记录见附件）

微生

物限

料斗内壁

摇摆滚轴

2.6验证结果

3.热风循环烘箱

3.1设备简介及验证的关键部位

热风循环烘箱主要用于将物料均匀平铺在烘盘内进行干燥。

本设备清洁验证的关键部位为烘盘；

分别选取上、中、下三个烘盘为取样部位。

3.2验证的方法

产品生产结束后，按照《热风循环烘箱清洁规程》对本设备进行清洁。

烘盘先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒。

3.3验证项目

3.3.1外观检查

3.3.2微生物限度检查

3.3.3化学残留量检查

3.4判断标准

3.4.1外观检查标准：

3.4.2微生物限度检查标准：

3.4.3化学残留量检查标准：

3.5检测结果（检验原始记录见附件）

上烘盘

中烘盘

下烘盘

3.6验证结果

4.HD-800三维运动混合机

4.1.设备简介及验证的关键部位

多向运动混合机主要用于固体粉料的混合。

本设备清洁验证的关键部位为料筒内壁和进、出料口。

4.2.验证的方法

产品生产结束后，按照《HD-800三维运动混合机清洁规程》对本设备进行清洁。

先用饮水用冲洗，然后用纯化水冲洗至洁净，最后蘸取75％乙醇消毒。

4.3验证项目

4.3.1外观检查

4.3.2微生物限度检查

4.3.3化学残留量检查

4.4判断标准

4.4.1外观检查标准：

4.4.2微生物限度检查标准：

4.4.3残留量检查标准：

4.5检测结果（检验原始记录见附件）

料筒内壁

进、出料口

4.6验证结果

5.STP-ZB35B压片机

5.1.设备简介及验证的关键部位

压片机主要用于将固体粉料压制成片。

本设备清洁验证的关键部位为左右料斗、左右刮粉器、转台表面。

5.2.验证的方法

产品生产结束后，按照《STP-ZB32C压片机清洁规程》对本设备进行清洁。

将左右料斗、左右刮粉器拆下后，先用饮水用对左右料斗、左右刮粉器、转台表面进行擦洗，然后用纯化水擦洗至洁净，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒，本设备取样采用棉签擦拭法。

5.3验证项目

5.3.1外观检查

5.3.2微生物限度检查

5.3.3化学残留量检查

5.4判断标准

5.4.1外观检查标准：

5.4.2微生物限度检查标准：

5.4.3残留量检查标准：

5.5检测结果（检验原始记录见附件）

左料斗

右料斗

左刮粉器

右刮粉器

转台表面

5.6验证结果

6.BG-150高效包衣机

6.1.设备简介及验证的关键部位

高效包衣机主要用于药片包薄膜衣。

本设备清洁验证的关键部位为包衣滚筒内壁和喷枪。

6.2.验证的方法

产品生产结束后，按照《BG-150高效包衣机清洁规程》对本设备进行清洁。

关键部位清洁的大致方法是：

先用饮水用擦洗，然后用纯化水擦洗至洁净，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒，本设备采用棉签擦拭法。

6.3验证项目

6.3.1外观检查

6.3.2微生物限度检查

6.3.3化学残留量检查

6.4判断标准

6.4.1外观检查标准：

6.4.2微生物限度检查标准：

6.4.3残留量检查标准：

6.5检测结果（检验原始记录见附件）

滚筒内壁

喷枪

6.6验证结果

八、验证的总结

九、附件

附件1.片剂生产线清洁验证方案附件

最低检测限度实验

一、方案内容：

1.最低检测限度：

1.1验证目的和要求：

清洁验证的样品经处理后，其浓度很低，对于检测设备的检测限度有一定要求，要求检测设备的最低检测限度低于样品经处理后的浓度，以保证清洁验证的代表性和真实性。

因此进行检测设备的最低检测限度实验。

1.2.验证方法：

该实验是在拉米夫定片检验方法验证中进行，现将其主要实验方法和条件摘抄如下（具体方案见质量部拉米夫定片含量测定方法验证方案和报告中）：

1.2.1.试剂与试药

拉米夫定对照品为工作用对照品，购自安徽贝克联合制药有限公司，批号：

071006，含量为99.54%；

拉米夫定片样品：

自制，（批号：

081101、081102、081103），均为双铝包装；

拉米夫定原料（批号：

0807009）；

甲醇为色谱纯；

水为超纯水；

其余试药均为分析纯。

1.2.2.验证项目及限度

（3）检测限

1.3.验证内容及结果

1.3.1验证时间：

2009年08月04日-2009年08月11日

1.3.2验证过程：

取上述对照品溶液（1.0→10）溶液，经过反复稀释，进样，根据最低检测限为信噪比的3倍原则，最终确定拉米夫定最低检测量和最低检测浓度。

1.4、检测限验证结果

检测量ug

检测浓度mg/ml

峰面积

附件2.片剂生产线清洁验证方案附件

取样回收率实验

1.取样回收率：

取样过程中，残留物用棉签擦拭取样需经过验证，以保证检验结果具有代表性。

本方案以回收率实验验证取样过程中的回收率和重现性。

要求取样回收率不底于50%，体现重现性（多次取样回收率）的RSD小于20%。

取一块约50cm长宽、平整光洁的不锈钢板，在不锈钢板上划出40cm×

40cm区域，并每隔10cm划线，形成16个10cm×

10cm的方块。

配制含拉米夫定浓度约为0.45mg/ml的水溶液，装入喷雾器中，将约10ml溶液均匀的喷在40cm×

40cm区域内。

喷完后计算实际喷出的溶液中拉米夫定的量，并计算单位面积上拉米夫定的量。

自然晾干不锈钢板，用镊子分别取润有纯化水的无菌棉签擦拭钢板（10cm×

10cm的方块），每个取样点取100cm2。

共随机擦拭6个方块。

用流动相将棉签上的样品溶出后混匀并定容至10ml摇匀作为供试品溶液。

供试品溶液摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

1.3根据实际测得的结果和理论数据比较，计算取样回收率和RSD小于20%。

实际测得单位面积上拉米夫定的量

取样回收率=---------------------------------------------------×

100%=

理论单位面积上拉米夫定的量

1.4实验结果

喷液样品配制浓度

实际喷液量

理论单位面积上

拉米夫定的量

样品编号

1

2

3

4

5

6

拉米夫定量

RSD值

附件3.样品检测记录