药物与杂环化学Word文件下载.docx
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——同时,信息系统的运转又以物质和能量代谢为基础.整个生命体组成一个协调的整体.
2,药物与生物信息系统疾病是生命体功能出现紊乱的表现——疫病状态下生物信息系统功能表现异常药物治疗的目的旨在调节失去平衡的机体,使之恢复正常,因此药物也是对生物信息系统的一种干预——纠正信息系统的障碍环节是治疗的靶标
2,药物与生物信息系统信息——指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令.信息系统由信号和信号转导两个部分组成信号——传递信息的载体,小分子或大分子化学物质或物理因素信号的接受与转导——经过不同信号分子转换,将信号传递到下游或效应部位生物信息的特征——"
灵活,灵敏,准确,又复杂"
2,药物与生物信息系统信息系统的两种典型的作用方式:
信号——受体——效应信号——传导——效应依据药物与生物信息系统作用,药物又可分为:
（1）影响信号分子的药物
（2）影响信号接受系统（受体）的药物（3）影响细胞内信号转导系统的药物
药物对体内信息系统作用的两面性既有纠正异常信息的一面也有诱发新的异常信息的一面需要我们对药物不良反应,作更深入细致的观察,并采取相应手段提高治疗作用,降低不良反应.
3,药物研究的相关学科简介化学——构建和表征药物分子的主要手段分子生物学——发现与疾病相生物学关的基因及其表达产物药物化学结构生物学——研究生物活性药理学大分子结构与功能毒理学和药代动力学生物化学和微生物学计算机科学与信息科学
3,药物研究的相关学科简介化学对于已知药物——讨论它们的制生物学备方法,分析确证,质量控制,药物化学结构变换以及构效关系药理学从化学角度设计和创建新药——毒理学和药代动力学在研究揭示药物的作用机理和作用方式基础上生物化学和微生物学计算机科学与信息科学
3,药物研究的相关学科简介分子药理学——揭示药物产生化学效应的微观过程细胞药理学——细胞水平上揭生物学示药物的作用药物化学系统药理学——研究药物对整药理学体系统的作用毒理学和药代动力学临床药理学——研究新药对于生物化学和微生物学正常人和患者的疗效和不良反应计算机科学与信息科学
3,药物研究的相关学科简介化学评价药物的安全性生物学了解药物在体内的吸收,分布,代谢和排泄过程药物化学药理学毒理学和药代动力学生物化学和微生物学计算机科学与信息科学
3,药物研究的相关学科简介化学生物学药物化学药理学毒理学和药代动力学生物化学和微生物学计算机科学与信息科学蛋白质化学,核酸化学,酶动力学和物质代谢是研究药物与蛋白质,核酸等受体作用的基础微生物产生的次级代谢产物是药物的重要来源之一
3,药物研究的相关学科简介计算机辅助药物研究化学——数据处理,药物和化学信生物学息计算软件,数据库的构建和检索,虚拟筛选等对于药物的药物化学分子设计产生了巨大的推动力药理学——网络使全球形成了软件工毒理学和药代动力学具和信息资源共享生物化学和微生物学计算机科学与信息科学
3,药物研究的相关学科简介现代药物研究特点
（1）以受体作为药物的作用靶点
（2）以酶作为药物的作用靶点（3）以离子通道作为药物作用的靶点（4）以核酸作为药物的作用靶点
3,药物研究的相关学科简介推荐书目:
1,郑虎主编,《药物化学》（供药学类专业用）,第4版,人民卫生出版社,2000年2,郭宗儒编著,《药物化学总论》（研究生教学用书）,第2版,中国医药科技出版社,2003年3,魏尔清主编,《药理学前沿——信号,蛋白因子,基因与现代药理》,科学出版社,2001年
二,药物中的杂环化合物举例
CH2CHOCH2CHO+NH2CH3CH2COOHCOCH2COOHNCOOHHOOCOOCH3
N
CH3
耐酶的半合成青霉素
奈夫西林
Cl
对酸稳定
NOCl
氯唑西林双氯西林氟氯西林
F
血药浓度较高血药浓度较高胃肠道吸收好
NO
常用喹诺酮类抗菌药
ONHNNNNOOH
OFHNNN
OOH
吡哌酸
环丙沙星
唑类抗真菌药
NC6H5C6H5NNClClClONClClN
克霉唑
昔康唑
核苷抗病毒药
NH2F3CNHOOOHN3NOHOONNH2NOHOOOHNNOHNNH2N
三氟胸苷
NH2NNHOOOHOHO
齐多夫定
NH2NNOSOHO
阿糖腺苷
NH2NNOO
阿糖胞苷
OH
拉米夫定
司他夫定
含杂环维生素举例
OHNH2NNClN+OHSNO
-
OHOHRHONR=-CH2OH,-CHO,-CH2NH2OH
ONH
维生素B1
维生素B2
HNOS
维生素B6
ONHOOH
维生素B12
维生素H
三,杂环化合物的合成
杂环化合物的重要不仅仅在于药物中的应用——据统计,在现今已知的有机化合物中,杂环化合物的数量,占总数的65%以上——并且杂环化合物具有广泛应用价值
生物模拟材料例:
通过对于糜蛋白酶中羟基与咪唑基等多功能基团协同作用的研究,人们合成了相应的模拟酶,其活性比天然糜蛋白酶的活性高10倍.
22
NNH
CHOHCH2CH2COOH
有机导体和超导材料——已经发现的有机导体中,绝大多数都是杂环化合物——第一个有机导体是四硫代富瓦烯——第一个有机超导材料是四硒化合物
SSSSSeSeSePF6Se
2
储能材料通过某些杂环分子的扩环和缩环反应,将太阳能储存起来,是近代发现的杂环化合物一个重要新用途.例:
吡唑衍生物在光照下发生缩环反应,生成环丙烷取代的重氮化合物,后者可储能832J/g
hνNNNN
工程高分子材料——最早的杂环高聚物:
聚酰亚胺——多种杂环高分子材料具有优良的耐高温,耐酸碱,耐氟化物和电绝缘性能例:
PhONPhNO
OONOOnNSNHNNNNSNH
杂环染料
OONHOHNONHO
OBrCOONaNaOBr
HN
O
阴丹士林RSN
BrNaOBrO
靛蓝
HgOHOOBrCOONa
曙红
红汞
重点介绍五元和六元含氮杂环的合成及相关机理
推荐参考书目:
1,邢其毅等,《基础有机化学》（下册）（第二版）,高等教育出版社,1994年2,花文廷编著,《杂环化学》,北京大学出版社,1991年3,荣国斌译,《有机人名反应及机理》,华东理工大学出版社,2003年4,ThomasL.Gilchrist,HeterocyclicChemistry,3rd,AddisonWeeleyLongman,1997
1,五元杂环化合物的合成
吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应可以有三种方式,但共同之处在于:
采用含有杂原子的取代基与活泼的羰基化合物反应
X
吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应Knorr反应,α-氨基酮和含活泼亚甲基的羰基化合物的缩合反应
R3R2CCHO+NHR1OR4CH2R5R3R2NR1R4R5
α-氨基酮
试提出反应的机理
吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应Knorr反应实例:
具有α-氨基酸结构
H3CCCHONH2+COOC2H5CH2OCCH3H+C2H5OOCNHCH3H3CCOOC2H5
C2H5OOC
具有α-氨基酸结构3-氨基-2-氧代丁酸乙酯
乙酰乙酸乙酯
吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应α-卤代醛（或酮）与β-羰基酯的缩合反应
R3CCHO+XCOOC2H5CH2OCR5H2N-R1R3R2NR1pyridineR2OR5R3COOC2H5
R2
Feist-BeneryReactionCOOC2H5R5HantzeschReaction
吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应α-羟基酮（或α-氨基酮）与炔二酸酯反应COOC2H5例:
PhOCCHNH2HClPh80%PhCOOC2H5OCCHOHPhPh95%PhOCOOC2H5COOC2H5
PhPhNH
COOC2H5COOC2H5
吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应α,β-不饱和醛（酮）与α-氨基酸酯缩合
H3CH2CCH3P2O5BenzeneNTsCOOC2H5NaOC2H5NCOOC2H5NHCOOC2H5CCHO+COOC2H5CH2HNTsCH3KOC（CH3）3Et2ONTsCH3OHCOOC2H5
吡咯和呋喃的一般合成方法B,[1+4]型环合反应
1,4-二羰基化合物与氨,碳酸铵,烷基伯胺,芳胺,杂环取代伯胺,肼,取代肼和氨基酸等发生加成缩合关环得相应的吡咯或取代吡咯.
例:
OO（NH4）2CO3110~115CO
0
OHNH2
HH3CHO
H
HHCH3NHOH-2H2OH3CNHCH3
思考题:
如何合成1,4-二羰基化合物?
吡咯和呋喃的一般合成方法B,[1+4]型环合反应1,4-二羰基化合物与氨,碳酸铵,烷基伯胺,芳胺,杂环取代伯胺,肼,取代肼和氨基酸等发生关环得相应的吡咯或取代吡咯.例:
OCOOCH
25
H2NCH2COOHEtOH,冰醋酸reflux8h
NCH2COOH
Paal-Knorr环化反应
吡咯和呋喃的一般合成方法B,[1+4]型环合反应1,4-二羰基化合物本身在浓硫酸等脱水剂的作用下,生成相应的呋喃化合物.多聚磷酸例:
OC6H5CH
65
C6H5C6H5O
PPA140~150CC6H5
H+
OC6H5
二唑及其衍生物的一般合成方法A,[4+1]型环合反应含氮1,4-二羰基化合物进行类似Paal-Knorr型的环化反应,是合成咪唑及其衍生物的最好方法.CHCHHHOHCHCHCH例:
NHNONHOAcCH
656565465652
HN
OC6H5
AcOH,relux
HNO
C6H5
C6H5-2H2ONNHC6H593%
HO
NH
C6H5C6H5
O+NH2C6H5
CO-X
C6H5
二唑及其衍生物的一般合成方法A,[4+1]型环合反应含氮1,4-二羰基化合物直接与脱水剂反应得恶唑及其衍生物.例:
HNOOH2SO4Ac2OH3CNOCH3
二唑及其衍生物的一般合成方法B,[3+2]型环合反应合成异唑类的通用方法例:
CH2CHO+NH2
CHONH2NHH2OONCH2CH（OC2H5）2CH（OC2H5）2NH2HClOH
+
吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法A,Fischer合成法某些醛或酮与芳香肼作用,经过苯腙在酸催化下加热缩合OCH3CH3例:
NH2
+NCH3PPA1000CNNN
吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法A,Fischer合成法某些醛或酮与芳香肼作用,经过苯腙在酸催化下加热O例:
NNH
+H2NNHNNHHHNHNH
NH2NH
经过了一个分子内重排
吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法B,Bischler-Mohlau合成法α-卤代酮和一个芳香胺一起加热,经过α氨基酮中间体后再环化H+RCCOR例:
RRR
31231
NCHCOR2HR1R3NHR2
吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法B,Bischler-Mohlau合成法α-卤代酮和一个芳香胺一起加热,经过α-氨基酮中间体后再环化例:
+COCH2BrH2N?
NH2COCH3
O+Br
CCH
CH3?
CH3CH3NHCOCH3C6H5
NHCH3
O+HO
C6H5?
NC6H5
苯并二唑及其衍生物的合成方法A,由邻位二取代的两个取代基之间发生反应并同时脱去一个小分子而关环CH例:
-HON
32
O2N
N=NOH
O2NOH
COOHNHNH2HCl
H+NNH
ClCH2CH2CH2N（CH3）2NaOH
OCH2CH2CH2N（CH3）2NNH
消痛静
苯并二唑及其衍生物的合成方法B,由取代苯发生分子内的亲核或亲电取代环合反应例:
NO2CH=NNO2
NO2CHONO2+H2NNHR
NO2NHRNaOHCH=NNO2N-R
NO2NNH
苯并二唑及其衍生物的合成方法C,由邻位二取代苯和另一个分子反应,从而插入一个环碳原子例:
NH2N
+NH2HOOCCH2C6H5NH
N+H3COCNH2NC-NH-COOCH3H3COCNHNHCOOCH3
CH2C6H5
查阅文献了解苯并咪唑类化合物的用途及其他合成方法.
驱虫药:
甲苯咪唑
2,六元杂环化合物的合成
吡啶及其衍生物的合成方法A,工业方法——乙炔和氨反应
HCCH+NH3H2CCHNH2N
——用丁烯酸,甲醛,水蒸汽,空气和氨一起在SiO2,Al2O3催化下,4000C气相反应得到
吡啶及其衍生物的合成方法B,Hantzsch反应及其类似合成法——两分子的β-酮酸酯与一分子醛和一分子氨进行缩合,得到二氢吡啶,还经氧化脱氢,得到对称的产物.
2CH3COCH2COOC2H5RC2H5OOCH3CNCOOC2H5CH3HNO3RC2H5OOCH3CN+RCHO+NH3R
NO2C2H5OOC
COOC2H5CH3
COOC2H5NCH3
H3C
2+2+1+1
H3CNCH3
心痛定
吡啶及其衍生物的合成方法B,Hantzsch反应及其类似合成法
OO+RCHOOCHRONH3C2H5OOCCOOC2H5C2H5OOCCOOC2H5ORNHREtOOCOHNCOOEtOOOOOO
反应机理
R
REtOOCH3CNHCOOEtCH3EtOOCH3C
RCOOEtNHOHCH3C2H5OOC
RCOOC2H5O
吡啶及其衍生物的合成方法C,类似Hantzsch反应的合成法——1,5-二羰基化合物和氨的反应
OHCHCCHCH2CHO+NH3
5+1
——β-二羰基化合物与α-氰基乙酰氨反应
CH2OCH3COCH2+COCH3CNCH2CONH2CH2OCH3CN+H3CN+HOH3COH2CN+HOCH3CN
3+3
小结
一,药物简介二,药物中杂环化合物举例三,杂环化合物的合成
——吡咯和呋喃的一般合成方法——二唑及其衍生物的一般合成方法五元杂环——吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法——苯并二唑及其衍生物的合成方法六元杂环——吡啶及其衍生物的合成方法
专题报告
要求:
800-1500字10-20篇参考文献（查阅方法讲解）希望参加上讲台讲述专题报告的同学建议组队进行有关工作,每组报告10-20分钟,共4节课时间,可以安排8-10个组.
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