引发恶性肿瘤的主要危险因素文档格式.docx

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1.天然食物或食品添加剂中存在致癌物如亚硝胺有强致癌作用，并不一定要长期慢性作用，而只需一次足够的“冲击量”即可诱发恶性肿瘤。

亚硝胺前身（亚硝酸盐和二级胺）以稳定形式广泛存在于自然界中，特别在植物中亚硝酸盐很易由硝酸盐形成。

过多使用硝酸盐肥料与土壤中缺钼都易造成植物中硝酸盐的积累。

储存的蔬菜、水果中易存在高浓度的亚硝酸。

食用色素中具致癌性的有二甲氨基偶氮苯（致肝、胆管、皮肤、膀胱癌）、邻氨基偶氮甲苯（致肝、肺、膀胱癌、肉瘤）、碱基菊燈（致肝癌、白血病、网状细胞肉瘤）等。

香料及调味剂中具致癌作用的有黄樟素（致肝、肺、食管癌）、单宁酸（致肝癌、肉瘤）及甘素（即N-苯乙基脲致肝癌）。

2.食物受致癌物污染黄曲霉菌污染米、麦、高粱、玉米、花生、大豆，产生黄曲霉毒（aflatoxins，简称AF）。

毒素有12种，其中AFB1致癌作用最强，在低剂量长时期作用下，几乎可使全部动物致癌。

AF在紫外线及可见光照射下仅能部分分解；

加热100℃，2小时后，只能减毒30%；

180.～185℃3小时可大部被破坏。

15磅压力下120℃4小时方降至对肝脏无害的微量。

其他污染食物的致癌物还有展青霉素、黄米霉素、杂色曲霉素、环氯霉素、厌黄霉素等，它们的致癌力不及AF，如杂色曲霉素仅为AF的1/10，但其分布较AF广。

由于它们一般都极为稳定，不易为高温破坏，故危险性大，不可忽视。

3.食物加工或烹调过程中产生致癌物烟熏、炙烤及高温烹煮食物时由于蛋白质热解，特别在烧焦的鱼、肉中可产生有致突变和致癌性的多环有机化合物。

据估算，50g熏肠所含致癌物苯并（a）芘的量相当于一包香烟烟雾中所含的量，或等于大工业中心居民在4～5昼夜期间所吸入污染空气中的数量。

一盒油浸熏制鱼的苯并（a）芘量相当于60包香烟或一年内所吸入空气中致癌物的数量。

油被连续和重复加热及添加到未加热的油中都会促进致癌物及辅癌物生成。

因此，多次或长时间使用过热油脂都有引起恶性肿瘤的危险。

4.食物成分在胃肠道内形成致癌物当胃肠道中细菌多时，细菌的代谢作用与硝酸盐的还原能力均加强（细菌的硝酸盐还原酶适于在中性环境中发挥作用），故胃酸减少或缺乏时，胃内亚硝酸盐浓度高，出现适于亚硝胺形成的胃内环境。

5.营养缺乏时的间接致癌作用食品粗糙，长期缺铁，营养不足时发生食管癌和胃癌的危险性增加。

硒的平均摄入量、血硒水平、饮食中硒浓度均与发生恶性肿瘤的危险性呈负相关。

长期缺碘或碘过多与甲状腺癌的发生有关。

6.过多营养的间接致癌作用食物热量过高、纤维素过少，特别是脂肪总摄入量过高，可使乳腺癌、结肠癌、前列腺癌发病率增加。

动物实验表明，高脂肪膳食又缺乏胆碱、叶酸、维生素B1及蛋氨酸时，可增强各种化学致癌物的致癌性。

二、环境理化因素

（一）环境化学物世界卫生组织指出，人类恶性肿瘤的90%与环境因素有关，其中最主要的是与环境中化学因素有关。

据美国《化学文摘》登记的化学品已达50多万种，进入人类环境的有96000多种，每年新增加的化学物还有近千种，目前已证实可对动物致癌的有100多种，通过流行病学调查证实对人类有致癌作用的达30多种。

大城市空气污染物苯并（a）芘与肺癌的密切关系。

按一般浓度水平30～40mug/m3推算，约有10%肺癌病例可由大气污染（包括与吸烟有联合作用）所引起。

有的学者提出大气中苯并（a）芘含量每增加一个单位（0.1ug/m3），肺癌死亡率将增加5%.

（二）电离辐射电离辐射诱发人类癌症问题自16世纪以来一直受到人们关注。

1945年8月原子弹在日本广岛和长崎爆炸后的幸存者中，白血病发病率明显增高，1950～1954年达到高峰，而且距爆炸中心越近，接受辐射剂量越大者，白血病发病率越高。

又如1925～1943年美国放射科医生的白血病死亡率较一般医生高10倍以上。

电离辐射可引起人类多种癌症，如急性和慢性细胞白血病、其他类型急性白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、骨肉瘤、皮肤癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、喉癌、脑瘤、神经母细胞瘤、肾脏细胞瘤及鼻窦癌等。

三、社会心理因素

（一）独特的感情生活史可导致癌症的发生。

美国学者劳伦斯。

莱什研究了500多名癌症病人的生活史，发现76%的病人具有同一类型的独特生活史。

我国学者研究也发现家庭的不幸事件、工作学习紧张过度、人际关系不协调等这些独特的生活史大多影响或决定了病人以后的精神状态并可导致癌症的发生。

儿童时期父母早亡、离异、不和睦、长期分离，成年后再遭挫折、丧偶、事业失败、理想破灭、难以宣汇的悲哀和持续紧张压力引致绝望都是导致癌症的重要社会心理因素。

生活中的巨大精神刺激引起的恶劣情绪往往是癌细胞的“激活剂”。

（二）巨大的精神冲击我发生在癌症发病前1年左右。

据1902～1957年55年间75篇有关肿瘤病因及发病率研究报告发现，影响癌症发病的重大生活事件一般都先于癌症起病前6～8个月。

另据乳腺癌患者的大量观察也证实了生离死别的忧郁、悲伤和焦虑多出现在发生癌症前1年左右。

（三）个体的性格特征与恶性肿瘤有一定关系。

据研究，发现具有C型个性特征者患恶性肿瘤者较多。

C型个性特征表现为性格内向、怪僻、时而小心翼翼，时而情绪冲动，多悉善感，要求的目标忽高忽低。

我国学者研究发现具有下列性格特点者易患癌症。

①多悉善感，精神抑郁者；

②易躁易怒，忍耐性差者；

③沉默寡言，对事物态度冷淡者；

④性格孤僻，脾气古怪者。

长期处于孤独、矛盾、失望、压抑状态，是促进恶性肿瘤生长的重要因素。

四、药物因素国际癌症研究中心（IARC）宣布的30种致癌物中已包括有被确认的致癌药物，目前已证实可诱发恶性肿瘤的药物有多种（表1）。

表1已证实对人类有致癌作用的药物药物致癌作用二乙基己烯雌酚（DES）第二代阴道癌、子宫颈癌雄激素、睾丸酮肝细胞癌偶合雌激素子宫颈癌砷剂皮肤癌（鳞癌）萘氮芥膀胱癌烷化剂类急性非淋巴细胞性白血病环磷酰胺膀胱癌、白血病、乳腺癌免疫抑制剂组织细胞型淋巴瘤放射性镭骨肉瘤、鼻窦瘤32磷、131碘急性髓细胞性白血病二氧化钍造影剂肝血管肉瘤五、职业因素职业肿瘤在全部恶性肿瘤中仅占1%～5%，男性较高。

1979年及1982年IARC对美国家癌症研究所（NIC）提交的368种可疑致癌物进行两次研究确定，仅有35种具有充分流行病学证据和可靠动物实验资料，可被评为对人类致癌化学物质，其中职业性的共21种。

它们是砷

化合物、石棉、双氯甲醚与工业品氯甲醚、甲醚、镉的氧化物、铬（铬酸盐生产工业）、赤铁矿采矿（氡）、芥子气、镍（镍精炼）、多环芳烃（烟炱）、沥青焦油、矿物油、煤焦油煤气、4-氨基联苯、金胺制造、联苯胺、β萘胺、氯乙烯、苯、异丙基油、镍和镍化合物、制靴鞋、家具制造和橡胶工业中某些工种。

美国NIC曾列出12种癌症高发职业（表2）。

我国卫生部、劳动人事部、财政部及中华全国总工会曾于1987年颁布发了《职业病范围和职业病患者处理办法的规定》中规定了八种职业性肿瘤，它们是

（一）石棉所致肺癌、间皮瘤

（二）联苯胺所致膀胱癌（三）苯所致白血病（四）氯甲醚所致肺癌（五）砷所致肺癌、皮肤癌（六）氯乙烯所致肝血管肉瘤（七）焦炉工肺癌（八）铬酸盐制造工肺癌表2NIC规定的12种癌症多发职业癌症多发职业靶器官煤矿工胃化学工作者肝、淋巴结铸造作业者肺纤维作业者口腔、咽喉报纸印刷工口腔、咽喉金属矿工肺焦碳副产品操作工大肠、胰腺镉制造作业者肺、前列腺橡胶工业生产过程轮胎生产膀胱、脑轮胎干燥家具工鼻腔、鼻窦制鞋（皮鞋）工鼻腔、鼻窦、白血病皮革工膀胱六、病毒因素目前认为与人类肿瘤可能有密切关系的是乙型肝炎病毒（原发性肝细胞癌）、EB病毒（Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌）和单纯性疱疹病毒Ⅱ型（宫颈癌）。

应考虑宿主的基因组和一些协同因素（化学致癌物、激素、免疫缺陷等）可能在病毒致癌中的作用。

在一定条件下病毒基因组可部分或全部整合到宿主细胞染色体中，从而引致细胞恶变。

肿瘤的病因学和发病学编辑我们中国医疗的特色是既有西医又有中医。

现在发病率高，我国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55%.肿瘤在本质上是基因病。

各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。

被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。

分子生物学基础（l）癌基因1）原癌基因、癌基因及其产物癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。

由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。

原癌基因可被多种因素激活。

原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。

2）原癌基因的激活原癌基因的激活有两种方式：

①发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。

②b.基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。

基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。

引起原癌基因突变的DNA结构改变有：

点突变、染色体易位、诊断-影像学方法基因扩增。

突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。

通过以下方式影响其靶细胞：

①生长因子增加；

②生长因子受体增加；

③产生突变的信号转导蛋白；

④产生与DNA结合的转录因子。

（2）肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。

肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。

常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病—1基因（NF－l），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因（WT－1）等。

Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。

P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50%的肿瘤有P53基因的突变。

尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。

（3）凋亡调节基因和DNA修复调节基因调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。

（4）端粒和肿瘤端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。

肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。

实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。

（5）多步癌变的分子基础恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，抗肿瘤药物手册要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。

致癌因素及机制

（1）化学致癌因素1）间接作用的化学致癌物：

多环芳烃，芳香胺类与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素。

2）直接作用的化学致癌物：

这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。

（1）亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。

在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。

（2）多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。

汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中含量较高，尤其肉类烧烤性食物中焦糊的部分，含有大量苯并芘。

（3）烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等。

（4）氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。

可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。

通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上。

（5）某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。

化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。

少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；

而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。

放射线引起的肿瘤有：

甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。

（2）物理致癌因素离子辐射引起各种癌症。

长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。

临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。

另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。

（3）病毒和细菌致癌1）RNA致瘤病毒：

通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：

①急性转化病毒②慢性转化病毒。

2）DNA致瘤病毒：

常见的有人类乳头状瘤病毒（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。

Epstein?

barr病毒（EBV）与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关。

流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。

幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。

3．影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制。

（1）遗传因素1）呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。

一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。

这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。

其发病特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。

2）呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；

毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；

着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。

这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。

3）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。

决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。

目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。

（2）宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫CD8+的细胞毒性T细胞在细胞免疫中起重要作用1）肿瘤抗原可分为两类：

①只存在于肿瘤细胞而不存在与正常细胞的肿瘤特异性抗原。

②存在与肿瘤细胞与某些正常细胞的肿瘤相关抗原。

2）抗肿瘤的免疫效应机制。

肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫为辅，参加细胞免疫的效应细胞主要是（CTL）、自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞。

3）免疫监视。

免疫监视在抗肿瘤的机制中最有力的证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。

（3）其他与肿瘤发病有关的因素。