《仿制药生物等效性试验指导原则版》Word文档下载推荐.docx

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）肠溶制剂

．溶出行为等效性的判定

.生物等效性实验报告的记录事项

．供试样品

．实验结果

）实验目的

）溶出实验

）生物等效性实验

）药效学实验结果

）临床实验结果

．口服缓释制剂

）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析

.药效学实验及临床实验

.溶出度实验

．非口服制剂

.溶出替代实验及物理化学常数测定

.生物等效性实验报告记录事项

．可豁免生物等效性实验的制剂

附件

图生物等效性实验研究决策树

图溶出行为相似性判定

图口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定

序言

本指导原则为仿制药生物等效性实验（以下简称“实验”）实施办法的基本原则。

实验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，实验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“实验”）的比较测定来进行。

如实验难以进行或测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。

另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出实验提供了与实验相关的重要信息，所以实施溶出实验。

本原则中使用的专业用语具有以下含义：

生物利用度：

有效成分未变化态药物或药物活性代谢产物进入到体循环的速度与量。

生物学等效性制剂：

生物利用度相同的制剂。

治疗学等效性制剂：

具有相同治疗效果的制剂。

原研制剂：

获得新药认可的药品或同级别的制剂。

仿制制剂：

与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。

参比制剂与实验制剂

原则上取原研制剂批，在如下的溶出介质①或②中，按照本文第章，..项下的方法进行溶出实验（仅限于桨法，转，个单位以上的样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂样品。

如果批次样品在溶出介质①或②中，均达到分钟，溶出率的情况下，任一批次均可作为参比试剂。

①质量标准及实验方法中已有溶出实验检验项目的，则选取该溶出介质

②第章，..项的溶出实验介质中，只要有个批次平均溶出率达％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；

如果所有批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达％时，则选取溶出速率最快的那个介质。

如果采用上述溶出实验未能遴选出参比试剂样品，可根据该制剂特点，选择适当的溶出实验或物理化学实验，选取具有中间特性的批次作为参比制剂。

呈溶液状态给药的制剂，无需做溶出实验，选取适当的批次作为参比制剂即可。

实验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的。

对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。

同时，用于生物等效性实验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。

参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。

并且，参比制剂与实验制剂的含量或效价差异应在以内。

生物等效性实验

正式实验之前，需进行预实验。

以确定必要的受试者例数和体液采集间隔等相关实验方法，明确实验法设定的理论依据。

原则上遵循交叉实验法（法）进行。

对受试者采用随机分组。

对半衰期较长的药物，难以实施交叉实验法，可采用“并列组间比较实验法”进行实验。

）受试者例数

生物等效性的判定，需要一定数量的实验例数。

由于实验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循实验原则进行一次“追加实验（）”。

“追加实验”的例数为正式实验的一半以上。

正式实验受试者在名以上（名一组）或正式实验与追加实验受试者共计名以上时，如果不依赖置信限，可依据实验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度实验结果进行生物等效性的判定。

如果测定对象成分的体内清除率存在个体差异大，需要多例受试实验时，可以采用多次给药或安定同位素同时给药实验。

原则上选取健康成年志愿者。

当药物的适应人群为某一特定人群，如果在第章，.项溶出实验中任一个条件下，参比制剂与实验制剂间溶出行为存在显著性差别*，则应选取该药物的适应人群作为实验的受试者。

当药物的适应症针对广泛人群，如果在第章，.项溶出实验中，两制剂在溶出介质条件下（对于碱性药物、则是～），溶出行为存在显著性差别*，则应选取胃酸缺乏者作为实验的受试者。

但对于肠溶制剂，则无须选取胃酸缺乏者作为实验的受试者。

对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能避免选用健康人群，而应选用该药物适应症人群作为实验的受试者。

由于遗传的多态性，药物的体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行实验。

实验前后和实验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。

[注]类显著性差别包括以下两种情况：

第一种情况：

速释制剂两制剂中，一个平均溶出率达，另一个平均溶出率尚未达到。

如果参比制剂和实验制剂的溶出滞后时间（即药物溶出达的时间点）均值差在分钟以内，且两者在溶出滞后时间点分钟内平均溶出率达到以上，则可认为两者的溶出特性没有显著性差别。

另外，当一种制剂的平均溶出率在分钟时达到以上，而另一种制剂的平均溶出率为前者平均溶出率的以下时，则认为有显著性差异。

第二种情况：

两制剂的平均溶出率在规定时间内均未达，且在结束时间点，溶出速度较慢者的平均溶出率不及较快者的平均溶出率的。

如果两制剂在规定时间内均达不到，由于无法进行比较，可看作两者间无显著性差别。

类显著性差别的含义：

在溶出介质条件下，两制剂间存在类显著性差别（对于碱性药物则是～），而在其他溶出介质条件中，如果至少有一种溶出条件中不存在类显著性差别，则称为类显著性差别。

如果两制剂在溶出介质中（碱性药物～）存在类显著性差别，在其他溶出介质条件下均有类显著性差别，甚至差别更甚时，不能称之为类显著性差别。

.给药量：

原则上给予个剂量单位或者临床常用量。

对于检出灵敏度低，分析测定困难的，原则上最高给药量亦不应超过该药物规定的上限。

.给药方式：

原则上采用单次给药。

但对于需反复给药的药物，亦可采用多次给药。

①单次给药：

原则上，禁食小时以上再给药，用～水（通常采用）服用，服用后禁食小时。

对于有明确记载餐后服用，否则将显著降低的药物，或是易出现严重副作用的药物，应采用餐后给药方式。

餐后给药时，应在分钟内摄入低脂肪食物（以下，且脂肪能量占总摄入能量的％以下），然后按照药品使用说明书上所规定的时间服用。

如果使用说明书上没有规定具体的餐后服用时间，可采用分钟。

②多次给药：

采集检测用体液时，与单次给药相同，原则上采用禁食后给药。

给药间隔原则上采用等时间间隔，测定时除餐后给药的情况外，采取食间给药（进餐与给药间隔小时以上）。

.体液采集：

原则上采集血液，也可以采集尿液。

.采集次数与时间：

将血液作为体液采集对象时，对于、等评价指标，需要一定数量的采集数据：

即给药前个点、达峰时个点、附近个点，清除过程中个点，合计至少个点的采集。

血样的采集,原则上当达到∞的％以上时进行（相当于经历了个以上消除半衰期）。

对于有效成分未变化物质或者活性代谢产物半衰期比较长的药物，应至少进行小时的血样采集。

尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。

反卷积法评价为时，药物完全吸收后需再次采集体液，但不一定要长时间采集体液。

.测定组分：

原则上测定有效成分的未变化态。

如有适当理由，测定主成分的代谢产物亦可。

以立体异构体混合物存在的药物，或是有手性中心存在的手性药物，如其中发挥药理活性的仅是其中一个单体，则需针对性测定该单体。

对于尚无任何文献报道的，无须分离，直接测定消旋体和混合物亦可。

.分析方法：

专属性实验、准确度实验、精密度实验、线性实验、定量限实验以及供试品中待测物质的稳定性实验等，均需有详细的方法学认证过程。

）停止给药间隔时间

通常，有效成分未变化态或活性代谢产物的半衰期至少倍以上的时间间隔方可再次给药。

采血时，及为单次给药的等效性评价参数；

τ及为多次给药的等效性评价参数。

为实测值，为梯形公式计算值。

反卷积分法评价为时，可以用代替。

∞、、、等为参考参数。

多次给药时，τ也可作为参考参数。

药品起效时间的差异对临床疗效有影响的情况下，也可作为等效性评价参数。

采尿时，参数为、τ、∞、及τ。

药品起效时间的差异对临床疗效有影响的情况下，可以不用采尿。

）生物学等效性的可接受区间

生物学等效性的可接受区间为，和呈对数正态分布时，实验制剂和参比制剂的参数平均值之比为～。

和呈正态分布的情况下，实验制剂和参比制剂的参数平均数之差与参比制剂的平均数比值为～。

对药效较弱的药物，的生物等效性可接受区间可以适当扩大。

使用作等效性评价参数时，应预先设定适当的生物学等效性可接受区间。

）统计学解读

原则上,除外,其他参数多呈对数正态分布,利用对数变换进行解读。

利用置信限进行生物学等效性评价，也可利用显著水平的双单侧等效检验评价。

如果有合理的理由也可使用其他方法。

如需进行例数追加实验，可以与正式实验的数据合并，追加实验可以作为一个变动要因进行分析。

但是两实验间制剂、实验计划、分析法、受试者特征等因素不能存在较大差异。

当实验制剂与参比制剂等效性参数的对数平均值之差的置信限在（）～（）时,可以判定实验制剂和参比制剂生物学等效。

上述判断基准不合适的情况下，如果实验制剂与参比制剂的生物学等效性参数的对数平均值之差为（）～（），且根据第三章，.的溶出实验判定溶出行为相似，则可认为生物学等效。

但需要满足正式实验总受试者人以上（一组人），或者正式实验与追加实验总受试者人以上。

参考参数的统计学评价结果可以作为参照，实验制剂与参比制剂的平均值间如存在显著性差异，则需说明这种差异是否会造成临床上的问题。

．药效学实验

采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。

当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该实验来验证。

对于药效学实验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。

对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外实验来进行评价。

对于实验结果的同等性评价范围，应考虑到各自药品的特性分别予以拟订。

采用临床疗效为评价指标来证明治疗效果上的同等性。

当实验和药效学实验实施困难或对于实际情况不适应时，即可采用临床实验予以验证。

对于实验结果的同等性评价范围，考虑到各自药品的特性分别予以拟订。

．溶出度实验

实验的分析测定方法均应经过方法学验证。

．样品数量

对于个溶出度实验条件，各制剂均应采用至少个单位样品。

溶出介质小时；

其他各值溶出介质小时。

当参比制剂的平均溶出率达以上时，实验即可结束。

按照以下进行：

装置：

桨法

溶出介质体积：

原则上

溶出介质温度：

±

0.5℃

溶出介质的配制：

和介质参照日本药典第版的“溶出介质液”和“溶出介质液”。

对于其他值介质，可采用稀释的缓冲液（用磷酸二氢钠溶液和枸橼酸。

如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在小时内的平均溶出率均达不到，而在其他值介质中可达到，则可换用其他值介质。

转速（）

50a）

①

②～）

③～）

④水

100c）

①、②、③中任何一个）

）桨法转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法转或篮法转。

）选择依据：

参比制剂在规定时间内平均溶出率达％以上时，选取溶出速率最慢的介质。

参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到％时，选取溶出速率最快的介质。

）对于应实施桨法转的溶出介质,如果参比制剂及实验制剂，分钟内桨法转，转的平均溶出率均达到以上时，可以省略桨法转的溶出介质实验。

）中性或碱性药物、包衣制剂

③

参比制剂在规定时间内平均溶出率可达％以上时，选取溶出速率最慢的介质。

）对于应实施桨法转的溶出介质,如果参比制剂及实验制剂，分钟内桨法转，转的平均溶出率均达到以上时，可以省略桨法转的溶出介质实验。

所谓难溶性药物制剂，是指在每分钟转，溶出介质中不加表面活性剂的条件下，上述）和）中的任何一个溶出介质中，参比制剂的平均溶出率在规定时间内均达不到％的制剂。

表面活性剂

无添加

②～

同上

⑤

添加吐温）

⑥

⑦

⑤、⑥和⑦中任何一个）

）吐温的浓度应从％、、和（）依次递增。

增加时，只要⑤、⑥和⑦任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达％以上，则设定该介质中的吐温浓度作为溶出度实验用最低浓度。

如果递增至最高浓度，参比制剂在规定时间内平均溶出率仍达不到％，则设定溶出速率最快介质中的吐温浓度作为溶出度实验用浓度。

如果吐温与药物本身或添加剂反应，影响药物的溶出，则将缓冲溶液从磷酸二氢钙换成磷酸二氢钠，使用十二烷基硫酸钠亦可。

但使用十二烷基硫酸钠的药物溶解度，不能超过吐温最大浓度的溶解度。

）选取依据：

在规定的时间内，参比制剂平均溶出率达％以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。

在规定的时间内，参比制剂平均溶出率均未达％时，选取溶出速率最快的介质。

）同转方法设定。

②

）

难溶性药物肠溶制剂，需增加每分钟转，在上述②和③介质中或每分钟转，在上述②介质中添加表面活性剂吐温的研究。

其中，吐温浓度的设定依据参照上述）项下进行。

．溶出曲线相似性的判定

溶出曲线相似性的判定即是将实验制剂的平均溶出率与参比制剂的平均溶出率进行比较研究。

当参比制剂或实验制剂中任何一个存在溶出滞后现象时，应采用滞后时间对溶出曲线予以校正（详见附件）。

下列①～③的评判标准，适用于滞后时间后的溶出曲线评价。

如果校正溶出曲线，必须保证参比制剂与实验制剂的平均溶出滞后时间差在分钟之内。

另，采用因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件（）。

对于所有溶出度实验，只要满足于下列任何一个评判标准，都被认为溶出曲线是相似的。

但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达％以上。

比较时间点未达到分钟的情况，可以认为比较时间为分钟，进行溶出行为的评价。

如果需要进行滞后时间校正，比较时间点分钟被认为是校正前时间。

肠溶制剂，在的溶出介质中，只需评价既定实验时间（小时）内的溶出率既可。

但需注意的是：

通过本实验证明溶出曲线相似并不意味着两者就生物等效。

①参比制剂在分钟以内平均溶出率达以上时，实验制剂在分钟以内平均溶出率也达以上；

或分钟时，实验制剂与参比制剂（以下简称“两者”）平均溶出率的差在±

范围内。

②参比制剂在～分钟平均溶出率达以上时，选取参比制剂平均溶出率分别为％和％附近的两个时间点，两者平均溶出率的差均在±

范围内；

或因子大于。

③参比制剂在分钟内平均溶出率未达时，只要满足以下任何一个条件，仍可判定溶出曲线相似。

.参比制剂的平均溶出率在规定时间内达以上时，选取参比制剂平均溶出率分别为％和％附近的两个时间点，两者平均溶出率的差均在±

.参比制剂平均溶出率在规定时间内达以上但未达时，选取参比制剂平均溶出率的所对应的时间点和最终时间点，两者平均溶出率的差均在±

.参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到时，选取参比制剂平均溶出率的所对应的时间点和最终时间点，两者平均溶出率的差均在±

但是，规定实验时间内，参比制剂的平均溶出率低于时，只以规定实验时间作为评价手段，两者平均溶出率差在±

.生物等效性实验结果记录事项

．试样

）实验制剂的商品名、批号以及该批号的生产规模等；

参比制剂的商品名及批号

）剂型种类

）主成分名称

）含量标示

）实验制剂与参比制剂的含量或效价测定值及测定方法

）药物的溶解度，即在各溶出介质（包括水）中的溶解度

）难溶性药物制剂，其原料药的粒径研究或者比表面积的测定方法与测定结果

）多晶型的药物，其晶型种类与各晶型的溶解性

）其他事项（如值、物理化学常数、主药在各溶出介质中的溶液稳定性等信息）

）目的与宗旨

）溶出度实验

.实验条件一览表：

装置、转速、溶出介质的种类与体积

.测定法：

测定过程的详细描述，分析方法的验证概述

.溶出度比对实验验证概述

.测定结果

①选取参比制剂的实验结果

表：

各实验条件下每个制剂的溶出率，各批号溶出速率的均值与标准偏差

图：

各实验条件下各批号溶出曲线比较图

②溶出介质筛选实验结果

③参比制剂与实验制剂比较结果

各实验条件下每个制剂的溶出率，实验制剂与参比制剂的均值和标准偏差

各实验条件下实验制剂与参比制剂溶出曲线比较图。

）生物等效性实验结果

正式实验需记载以下项目。

预实验需要记载正式实验方法设定的必要项目。

.实验条件

①受验者：

年龄、性别、体重、其他需要在临床检查中特殊注明的事项。

如果有胃液酸度测定数据，应标明。

②给药条件：

绝食时间、给药时的水量、服药后的用餐时间、餐后给药的情况下，食物名称及内容（蛋白质、脂肪、碳水化合物、热量等）、进食后多久给药。

③分析法：

.结果

①受试者个体数据

表:

实验制剂和参比制剂在各测量时间的血中浓度，、τ、、τ、∞、、、。

每个数据都要求原始数据。

参比制剂和实验制剂平均血中浓度变化图（原则上采用普通坐标图）。

②平均值及标准偏差

、要记录实验制剂与参比制剂的比值。

③统计解读和等效性评价

记录、τ、、τ、∞、、、等需变换和未变换的数据的方差分析表。

记录、、τ的统计解读结果。

基于参比制剂和实验制剂的平均值相等的零假设，其他参数记载此检定结果。

④药物动态学参数的解读

利用反卷积法时，记载使用计算程序名、算法、药物动态学模型和适合性情报。

⑤其他

未受试者情报（数据、理由），受试者的观察记录。

遵照生物等效性实验

）临床实验

．口服缓（控）释制剂

．参比制剂与实验制剂

原则上取原研制剂批，在下列溶出介质①或②中，按照本文第章，.项下的溶出实验（仅做桨法，转，测定个单位以上的样品），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品。

①质量标准及实验方法中已拟订溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。

②第章，项下的溶出实验介质中，只要有个批号样品平均溶出率达％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；

如任何个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达％时，则选取溶出速率最快的那个介质。

如果采用上述溶出度实验未能遴选出参比试剂样品，可根据该制剂特点，选择适当的溶出度实验或物理化学实验，选取具有中间特性的批号作为参比制剂。

仿制制剂的实验样品，应在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制剂没有明显区别。

对于实验制剂生产规模、含量或效价的规定，与“．口服普通制剂与肠溶制剂”相同。

实验制剂的溶出行为必须与参比制剂一致。

其一致性的判定遵循第章，..的规定。

．生物等效性实验

可采用禁食后和餐后单次给药的方式。

如为餐后给药，应在分钟内摄入高脂肪食物（以下，且脂肪能量应占总摄入量的％以下），餐毕后分钟内服用。

禁食给药易出现严重副作用的药物，可采用“口服普通制剂与肠溶制剂”项下的低脂肪进食方式后再行给药的办法。

其他各事项均参照“口服普通制剂与肠溶制剂”。

.评价方法

）等效性评价参数，生物学等效性的可接受区间及统计学解读

参照“口服普通制剂与肠溶制剂”

如果参比制剂与实验制剂的生物学等效性评价参数的平均对数值之差的置信限在（）～（）之间，则可判定两者生物学等效。

上述判断基准不合适的情况下，如果实验制剂与参比制剂的生物学等效性参数的平均对数值之差为（）～（），且根据第三章，.Ⅳ的溶出实验判定溶出行为相似，则可认为生物学等效。

参考参数的评价参照“口服普通制剂与肠溶制剂”

．药效学实验与临床实验

当实验实施困难的时候，可采用药效学实验或临床实验来评价同等性。

实验的进行遵循“.口服普通制剂与肠溶制剂”。

对于个溶出度条件，各制剂均应至少采用个单位以上样品。

其他各值介质小时。

参比制剂的平均溶出率达到以上时，实验即可结束。

按照以下条件进行：

桨法、转篮法、崩解实验装置中任选其一，但要详细说明选择理由。

溶出介质的体积、温度以及配制法均同“．口服普通制剂与肠溶制剂”。

装置

其他

②～.0a）

③～.5a）

添加（）吐温

转篮法

崩解实验

不加挡板

加挡板

小时内，参比制剂平均溶出率达％以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。

小时内，参比制剂平均溶出率均达不到％时，选取溶出速率最快的介质。

）指一分钟上下往返次数。

．溶出曲线相似性与同等性的判定

所有溶出实验只要满足下列）中任何一个评判标准，即可判定两者的溶出曲线具有“相似性”；

所有溶出度实验只要满足下列）中的任何一个评判标准，即可判定两者的溶出曲线具有“同等性”。

另，如采用因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件（）。

通过实验证明溶出