肿瘤生物学资料历年肿瘤考题文鹏补充版Word下载.docx

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5、突变在人类的很多肿瘤中已经被发现。

7、tumormetastasis（肿瘤转移）1、恶性肿瘤生物学特征之一，是一个多步骤过程：

成熟的肿瘤细胞（经过血管生成）在病人体内突破基底膜和细胞外基质的限制，从原发部位向远处播散，到达继发组织或器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。

2、淋巴管、血管和种植等途径是肿瘤转移的常见方式。

3、具有器官选择性，并且影响因素甚多。

8.cancerstemcell（肿瘤干细胞）肿瘤组织中少数具有自我更新和无限增殖潜能的细胞，能驱动肿瘤的增殖和生长。

二、判断题：

（若错误，请给出正确答案）1、生长因子的受体是G蛋白偶联受体错。

属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族2、组蛋白乙酰化使染色体变紧密，开放基因转录错。

组蛋白乙酰化使染色质区域的结构从紧密变得松散，开放基因的转录。

3、细胞特异性免疫的最主要效应细胞是巨噬细胞3、细胞特异性免疫的最主要效应细胞是巨噬细胞错，T淋巴细胞。

4、癌症分期是按照肿瘤组织的分化程度划分的错，肿瘤的临床分期是按照TNM划分的；

肿瘤的病理分级是按照肿瘤的分化程度来划分。

5、BCL-2家族是重要的抗凋亡分子Bcl-2蛋白家族的成员中有些促进凋亡，如Bax样死亡因子，有些成员阻止细胞凋亡,如Bcl-2蛋白。

6、影响肿瘤生成最重要的因素是遗传因素。

（错，是环境因素）7、巨噬细胞是最专业的抗原提呈细胞，树突状细胞在实体瘤中（起抗原呈递作用）含量最多。

（错，说反了，个人觉得）8、Rb蛋白调控细胞周期从G7、巨噬细胞是最专业的抗原提呈细胞，树突状细胞在实体瘤中（起抗原呈递作用）含量最多。

（错，说反了，个人觉得）8、Rb蛋白调控细胞周期从G00进入G11。

（错，是从G11进入S）进入S）三、简答题：

1、Ras的激活的分子机制1、细胞外信号（生长因子等）与细胞质膜上的受体络氨酸激酶（RTK）结合，SHc磷酸化的酪氨酸与Grb2蛋白结合，之后，Sos蛋白通过SH3结构域结合上来而被激活，激活的Sos蛋白促进Ras蛋白释放GDP,结合GTP，Ras蛋白由非活性状态转换为活性状态；

2、Ras蛋白的活性还受两个主要蛋白：

GEF和GAP的控制，GEF促使GDP从Ras蛋白上释放出来，取而代之的是GTP，从而激活Ras；

而GAP则是激活Ras蛋白的GTPase，促使结合在Ras蛋白上的GTP水解成GDP，从而使Ras失活；

3、Ras基因上密码子12、13和61是突变热点，点突变降低Ras蛋白固有的GTPase活性以及其与GAP的结合能力，导致持续处于激活状态。

2、原癌基因激活和抑癌基因灭活的机制。

1、原癌基因激活机制:

点突变：

癌基因突变引起编码蛋白结构的改变，导致蛋白持续活化，常发生在重要蛋白的关键部位，最终引起细胞表型的变化；

扩增：

基因的拷贝数增加,导致基因产物的增加,引起肿瘤的发生；

染色体异位或重排：

原癌基因在染色体上的位置发生改变，被置于强启动子控制之下或与其他高表达基因形成融合基因，引起原癌基因的高表达；

甲基化状态改变：

癌基因低甲基化导致转录异常增强；

病毒插入：

带启动子与增强子的病毒插入激活原癌基因。

2、抑癌基因灭活的机制：

关键部位的点突变：

碱基置换、缺失、插入，二次打击后即失去原来的活性；

野生型等位基因丢失；

启动子甲基化：

启动子高甲基化，转录水平发生异常的下降。

3、细胞凋亡的通路调节和主要组成外部通路死亡受体途径：

细胞外凋亡信号与细胞膜上死亡受体（肿瘤坏死因子受体超家族）结合受体死亡结构域发生改变前体caspase8激活（凋亡起始组）执行caspase激活（凋亡执行组）细胞凋亡。

内部通路线粒体途径：

内源凋亡信号激活BCL-2家族中的促凋亡Bax蛋白线粒体外膜通透性（孔蛋白构型）改变细胞色素c释放激活caspase酶系细胞凋亡。

4、肿瘤免疫的主要组成和疫苗设计的策略答：

（1）肿瘤免疫以特异性细胞免疫为主，体液免疫为辅。

诱导特异性细胞免疫需要有效的抗原、抗原递呈细胞以及效应细胞。

效应细胞包括辅助T细胞以及细胞毒性T细胞。

整个系统受精密调控，很复杂，一个环节受损就可影响整个应答。

（2）通过三种策略：

①通过DC增强抗原递呈作用：

抗原特异性工程疫苗、在疫苗中加入DC以及分化剂和激活剂、抗原与DC靶向分子结合、动员DC、加入B7家族共刺激分子②在免疫检查点阻断：

CTLA-4阻断剂、PD-1阻断剂、Stat3抑制剂、T-reg抑制剂③增强转移位点的肿瘤特异性T细胞的运输和活性：

IL-15、B7-H1阻断剂、B7-H4阻断剂、新生血管内皮细胞的目标炎症信号、免疫治疗+肿瘤中抗凋亡通路的阻断5、肿瘤的异质性异质性指同一种组织细胞的肿瘤，其瘤细胞的分化程度和分化方向存在着差异性。

肿瘤细胞分化程度高，成熟程度高，异型性小。

反之，异型性大。

异型性的大小是区别良、恶性肿瘤的主要组织学依据。

良性肿瘤的异型性：

肿瘤细胞与其起源的正常细胞相似，实质和间质在排列及组合上存在一定的差异。

恶性肿瘤的异形性：

除组织结构的异型性更明显外，突出的是瘤细胞的异型性。

①细胞异形性：

细胞大小、形态不一致，核大深染，核浆比例近1：

1，可有瘤巨细胞。

②核的多形性：

瘤细胞的核肥大，染色深，形态不一，可出现病理性核分裂象。

③组织结构：

肿瘤细胞排列紊乱，无极性和数目增多。

6、microRNA的生成及作用机制1、在RNA聚合酶II的作用下转录出pri-miRNA；

2、pri-miRNA经酶加工成长70-90个碱基大小的具发夹结构的pre-miRNA；

3、pre-miRNA被输出蛋白转运至胞浆，并被Dicer酶剪切形成长19-25个碱基的双链RNA；

4、成熟体miRNA链与RNA沉默复合物（RISC）形成RISC-miRNA复合物，通过特异的碱基配对方式结合到靶基因mRNA的3UTR，导致翻译抑制或mRNA降解，从而实现对蛋白编码基因表达水平的调控。

7、确定一个基因是抑癌基因需要哪些证据细胞模型：

在肿瘤细胞中过表达目标基因后，能抑制肿瘤细胞的生长，包括：

减弱肿瘤细胞的增殖能力或增强肿瘤细胞的凋亡能力；

抑制肿瘤细胞的锚定非依赖生长能力，即在软琼脂上形成集落的能力减弱。

动物模型：

在肿瘤细胞中过表达该基因后，能抑制肿瘤细胞的体内成瘤能力。

临床肿瘤标本：

检测到较高频率的目标基因的异常改变，如缺失、高甲基化等8、细胞凋亡的通路调节和主要组成外部通路死亡受体途径：

9、CDK的作用及其调控机制作用：

CDKs在细胞周期调控网络中处于中心地位，在细胞周期不同时相中与不同的cyclins结合并被激活，通过磷酸化底物对下游信号进行调节，从而调节细胞周期的正常运行。

CDK的调控机制：

1、细胞周期蛋白（cyclins）：

表达水平在细胞周期中呈周期性变化，与CDK结合，是CDK的激活亚基，Cyclin-CDK复合物可进一步受到其它因子的正向或负向调控；

2、CDK磷酸化和去磷酸化：

在CDK与cyclin结合的情况下，CDK上的抑制磷酸化位点Thr14,Tyr15被磷酸化，在此前提上，CDK上活化磷酸化位点Thr（苏氨酸）161被磷酸化，抑制磷酸化位点再去磷酸化，实现对CDK的激活；

3、CKI（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）:

抑制CDK的激酶活性，甚至直接抑制DNA的合成；

4、CDK亚细胞定位、CDK蛋白降解（泛素化）和转录（课件没有给出具体解释）10、先天免疫和后天免疫的主要特征和组成成分（答案来自XX）先天免疫，即非特异性免疫或固有免疫：

组成成分：

1、组织屏障（皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等）；

2、固有免疫细胞（吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞等）；

3、固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）。

主要特征:

①作用范围广。

机体对入侵抗原物质的清除没有特异的选择性。

②反应快。

抗原物质一旦接触机体，立即遭到机体的排斥和清除。

③有相对的稳定性。

既不受入侵抗原物质的影响，也不因入侵抗原物质的强弱或次数而有所增减。

④有遗传性。

生物体出生后即具有非特异性免疫能力，并能遗传给后代。

⑤是特异性免疫发展的基础。

当抗原物质入侵机体以后，首先发挥作用的是非特异性免疫，而后产生特异性免疫。

后天免疫，即特异性免疫，分为体液免疫和细胞免疫：

APC（含有MHC）、B淋巴细胞、免疫球蛋白、T淋巴细胞（辅助性T细胞、细胞毒素T淋巴细胞）、淋巴因子主要特征：

1、特异性：

经后天的感染获得，能抵抗同一种抗原的重复感染，不能遗传；

2、免疫记忆：

免疫系统对初次抗原刺激的信息可留下记忆。

在再次与进入机体的相同抗原相遇时，会产生与其相应的抗体，避免第二次得相同的病。

3、正反应和负反应：

在一般情况下，产生特异性抗体或（和）致敏淋巴细胞以发挥免疫功能的称为正反应。

但是会发生免疫耐受；

4、多种细胞参与：

针对抗原刺激的应答主要是T细胞和B细胞，但在完成特异性免疫的过程中，还需要其他一些细胞（巨噬细胞、粒细胞等）的参与；

5、个体的差异：

特异性免疫是机体出生后，经抗原的反复刺激而在非特异性免疫的基础上建立的一种保护个体的功能，这种功能有质和量的差别，不同于非特异性免疫。

11、肿瘤细胞免疫逃逸的机制（09级新题）分为两类：

1.与肿瘤细胞有关的因素①肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变②肿瘤细胞表面抗原覆盖或被封闭③肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失④肿瘤细胞缺乏协同刺激分子或高表达共抑制分子⑤肿瘤细胞分泌免疫抑制因子2.与宿主免疫有关的因素①肿瘤浸润调节性T细胞②肿瘤相关巨噬细胞③髓系来源的抑制性细胞④调节性NK细胞⑤调节性树突状细胞四、论述题：

1、细胞周期调控及其对肿瘤发生发展的影响答：

细胞周期调控：

细胞周期具有限制点和检查点。

限制点（Rpoint）存在于G1晚期，是决定细胞是否分裂的时间点，细胞周期的进展在Rpoint之前依赖于生长信号的刺激；

在通过Rpoint之后，细胞不再受控于外部的信号，而是执行自主程序进行分裂。

Rpoint主要受控于pRbpathway。

而检查点包括DNA复制检查点（存在于G2期）和纺锤体组装检查点（存在于M期的中期），它主要保证细胞周期运行质量。

细胞周期调控的分子基础是以CDKs/Cyclin为核心的。

CDK是驱动细胞周期运行的关键分子，在周期调控网络中处于中心地位。

CDKs在整个细胞周期中的含量是稳定的，但在不同时相中与不同的cyclins结合并被激活，激活的Cyclin-CDK复合物通过磷酸化底物来调控细胞周期运行，而Cyclin-CDK复合物可进一步受到其它因子的正向或负向调控，例如，CDK不同部位的磷酸化可激活或抑制Cyclin-CDK复合物的活性，而CKI则可抑制CDK活性。

Cdks活性的调控：

细胞周期蛋白（cyclins）：

激活亚基；

CDK磷酸化和去磷酸化：

活化磷酸化位点，抑制磷酸化位点；

CKI（周期依赖蛋白激酶抑制物）:

抑制亚基；

CDK亚细胞定位；

CDK降解和转录。

细胞周期调控机制小结：

由一系列时相性激活的CDKs所驱动运行。

CDKs的激活及细胞周期的有序运行受控于各种精密而复杂的机制。

细胞周期不能运行或失控运行，最终引起细胞死亡或肿瘤发生。

癌变过程中最主要的三条通路：

①Ras/Rafpathway:

传导生长信号至细胞周期控制中心；

②pRbpathway:

在Rpoint起作用，控制G1/S转换；

③p53pathway:

在DNA损伤检查点起作用；

细胞受到DNA损伤或癌基因激活时，通过诱导细胞周期阻滞或细胞凋亡维持基因组的完整性。

肿瘤的本质是由于促细胞分裂的因子不适当地活化及抑制不正常分裂的基因失活而造成的增殖失控，凋亡受阻的病态细胞。

这些相关的因子或基因（原癌或抑癌）都是直接或间接参与细胞周期调控的重要分子细胞周期调控缺陷使细胞忽视内部损伤的信号及外部信号，绕过限制正常细胞增殖的调控通路，无限的不正常增殖，使机体受到不利影响。

2、肿瘤迁移过程及其调控机制答：

肿瘤多步骤转移过程：

①早期原发癌生长②肿瘤血管生成③肿瘤细胞侵袭基底膜和细胞外基质④进入脉管系统⑤特定组织器官定位生长⑥转移癌继续扩散。

调控机制：

（一）转移克隆的起源：

肿瘤异质性理论和克隆优势学说。

肿瘤异质性理论是说恶性肿瘤具异质性，由促血管生成、侵袭能力、转移特性等方面不同的细胞亚群组成，其中仅有少数细胞具有转移潜能。

肿瘤转移潜能的获得是多步骤、逐渐改变的过程，且肿瘤转移发生在肿瘤进展的晚期。

克隆优势学说是在肿瘤形成的早期具有转移潜能的细胞亚群就已形成生长优势，逐渐成为原发肿瘤中的优势细胞群体。

转移细胞克隆来源于原发肿瘤总的遗传易感性，而非个别具有转移潜能的变异克隆。

（二）影响转移过程的因素：

1、肿瘤血管生成：

肿瘤新生血管的形成取决于局部微环境中促血管和抗血管生成分子的平衡。

2、黏附分子：

介导细胞与细胞间的黏附和细胞与细胞外基质的黏附。

肿瘤细胞要产生转移首先必须降低细胞间的粘附，破坏细胞与细胞外基质的联系。

恶性肿瘤细胞必须获得抵抗失巢凋亡的能力。

3、MMPs/TIMPs蛋白酶系统：

MMPs降解细胞外基质（ECM）、调节细胞黏附促进新生血管形成，TIMPs可下调MMPs的活性。

4、组织微环境：

包括基质细胞、细胞外基质、细胞外分子。

3、肿瘤血管生成的调控机制和肿瘤血管生成的意义。

1、低氧诱导因子:

低氧诱导因子HIF-1低氧状态时表达上调，能作为转录因子直接促进肿瘤细胞等产生各种促血管生成因子、细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（MMPs，降解细胞外基质和基底膜），作用于临近组织的血管内皮细胞，诱导血管内皮细胞的增殖、迁移和成熟；

2、促血管生成因子：

例如VEGF,最强的促肿瘤血管生成因子，可刺激内皮细胞中的受体表达上调；

3、抑血管生成因子：

血管抑素、内皮抑素的抑制作用，抑制内皮细胞增殖；

4、细胞外基质（主要有胶原与弹性蛋白、层黏连蛋白与纤连蛋白、蛋白聚糖）和基底膜，是肿瘤血管生成的障碍，同时通过结合细胞表面受体，调节肿瘤细胞的增殖、分化、黏附、迁移能力。

5、影响肿瘤血管生成的细胞：

肿瘤细胞，血管内皮细胞，巨噬细胞，血小板，间质细胞。

意义：

肿瘤直径小于2mm，通过简单的扩散进行应用物质和代谢产物的交换，血管化后肿瘤细胞浸润，体积明显增大，从而获得营养，血管生成是肿瘤生长所必须，同时肿瘤的转移与血管生成有密切关系。

4、机体抗肿瘤免疫应答的主要成分和作用机制。

机体抗肿瘤免疫的机制非常的复杂，设计多种免疫机制，包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异性免疫）二者共同参与机体免疫机制和肿瘤效应。

对于多种免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要的作用；

对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义。

（1）、主要成分：

分为细胞免疫和体液免疫。

细胞免疫的主要成分是：

T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞。

体液免疫的主要成分是：

补体依赖的毒素作用（CDC）、补体依赖的细胞介导的细胞毒素作用（ADCC）、抗体的调理作用。

（2）机制：

宿主抗肿瘤活性主要是由获得性细胞免疫应答来介导的，需要三个基本要素：

抗原、抗原呈递细胞（APC）、效应细胞（CTL等）。

特异性肿瘤细胞免疫应答过程：

肿瘤细胞破碎释放出肿瘤抗原肿瘤抗原经过加工，呈递给CD4*T细胞肿瘤抗原特异性CD4*T细胞辅助细胞增殖（在IFN-等细胞因子）作为辅助因子的作用下产生肿瘤抗原特异化的细胞毒性T细胞（CTL），CTL与靶细胞（肿瘤细胞）表面的抗原肽（MHCI类分子复合物）结合，导致靶细胞受到致死性打击，DNA裂解，之后CTL继续攻击其他靶细胞直到其全部凋亡。

巨噬细胞的作用：

加工递呈肿瘤抗原，激活T细胞，活化M释放溶酶体酶、NO等，活化M释放TNF-、IL-12、IFN-、CSF等，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）抗体介导的肿瘤免疫应答过程：

抗体lgG与靶细胞表面相应抗原决定基特异性结合，NK细胞借助其FcRⅢ与结合于靶细胞上的lgGFc段结合，活化的NK细胞释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质杀伤靶细胞（肿瘤细胞）导致其凋亡。

以上所叙述的全部内容都是机体内用于从CTL细胞、NK细胞、巨噬细胞、体液免疫四个方面联合抗肿瘤的机制。