维生素D来源吸收转运代谢与功能缺乏症毒性的研究进展文档格式.docx

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”大多数高等动物的表皮和皮肤组织中都含72脱氢胆固醇,只要阳光或紫外光照射下经光化学反应可转化成维生素D3。

维生素D的另一来源是从摄入的食物中获得（外源性），如海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉、乳类、鱼肝油、乳酪、坚果等都含有维生素D，而植物性食物如植物油、蘑菇中所含的麦角固醇须经紫外线照射后变为可被人体吸收的骨化醇即维生素D2。

“无论是内源性维生素D3，或外源性维生素D2和D3，均无生物活性，需经体内进一步代谢才能获得很强的抗佝偻病作用。

●维生素D的吸收

从食物中得来的维生素d，需要与脂肪一起吸收，吸收部位主要在空肠与回肠。

“胆汁帮助其吸收。

脂肪吸收受干扰时，如慢性胰腺炎、脂肪痢及胆道阻塞都会影响他的吸收。

吸收的维生素d与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输，但也可与维生素d运输蛋白（α-球蛋白部分）相结合在血浆中运输。

有些与β-脂蛋白相结合，口服维生素d与乳糜微粒结合，比从皮肤中来的与蛋白结合者易于分解。

”

●维生素D的转运

当维生素d运到肝脏中，在微粒体中经单氧酶系统作用，会将其25位羟基化形成25（oh）d（25-hydroxyvitamind3），而由于肝外的其他组织也可吸取维生素d及25-（oh）d3，因此组织中维生素d及25（oh）d3及其总量比血浆中多。

如果靶组织需要，可将其释放出来，他们在脂肪组织中最多，释放速度最慢，当体重减轻，脂肪减少时，他们也可释放出来。

“静脉注射维生素d，较快的由血浆进入到组织中。

血浆中25（oh）d3在注射后1～3天达到高峰，其浓度可达到20～40ng•ml-1,最高可达80ng•ml-1。

浓度与摄入量有一定的关系，小于4ng•ml-1,临床上可发生佝偻病及骨质软化。

25（oh）d3在肾线粒体单氧酶作用下（酶系统包括细胞色素p450、铁硫蛋白及黄素蛋白），经羧基化，转变为1，25（oh）2d3（1,25-dihydroxyvxtamind）,他是维生素d的生物作用形式，现将其作为激素。

其作用方式与其他固醇类激素相似。

在靶组织中都有其受体，1，25（oh）2d3与受体形成复合物内，与细胞核或染色体相结合，通过dna转录作用合成信使rna（mrna），并转译为蛋白质，1，25（oh）2d3在血浆中由分子量为52，00的蛋白质输送至靶组织（如小肠、骨、肾等），在这些组织中既有1，25（oh）2d3的受体，又有需要vd的钙结合蛋白（calciumbindingprotein,cabp）,说明1，25（oh）2d3的影响。

在肾中1位羧基化酶与24位羧基化酶相抑制，为血钙水平所控制。

在正常血钙浓度下（9.5mg%）肾中1α羧基化酶与24位羧基化酶都有活力，所以既能合成1，25（oh）2d3也能合成24，25（oh）2d3，血清钙低时，刺激1位羧基化酶，钙多时抑制此酶。

由此以调节1，25（oh）2d3合成之量。

1，25（oh）2d3合成量多，24，25（oh）2d3合成量少，除血钙外，尚有其他因素影响1，25（oh）2d3如甲状旁腺素（parthormone,pth）、降钙素（calcitonin,ct）、催乳激素都可使其增多。

肾为2个羧基化的主要组织，但在体外试验已证明骨、胎盘、肠及蛋黄均有此功能。

●维生素D的代谢

维生素D先在肝细胞内质网和线粒体中经25-羟化酶系统的作用转变为25-羟胆骨化醇[25-（OH）D3]，然后在肾脏近曲小管上皮细胞线粒体内，经1-羟化酶系统作用进一步羟化为1，25-二羟胆骨化醇[1，25一（OH）2D3]，其生物活性大大增强，可经血循环作用于远处靶器官（主要为肠、肾及骨）。

肝脏产生的25-羟胆骨化醇及肾脏产生的1，25一二羟胆骨化醇都可通过反馈机制进行自身调节。

维生素D2的代谢与维生素D3相同维生素D3除受自身血浓度调节外，并直接受血磷浓度、甲状旁腺素和降钙素及间接受血钙浓度的调节。

低血钙促使甲状旁腺素分泌增加，1，25-（OH）。

D，合成增加而使血钙上升；

高血钙促进降钙素分泌而抑制1，25-（OH）2D3的合成；

低血磷直接促进1，25-（OH）2D3合成增加，高血磷则起抑制作用。

1，25-OH2D3的分解代谢与24，25-OH2D3的途径相类似。

24位羧基化后可进一步氧化成24位氧络物，然后23位羧基化，侧链分裂。

26-c，27-c可氧化co2水溶性代谢物有维生素d3-23羧酸（calcitroicacid），也可产生内酯及酸酯，维生素d的分解代谢主要场所在肝内，并将其代谢物排入到胆汁中，口服维生素d比从皮肤中得来的易于分解。

25（oh）2d3及1，25（oh）2d3也可以葡糖苷酸形式通过胆肝形成肝肠循环或从大便中排出。

口服生理剂量48h后，30%的剂量从大便中排出，仅2-～4%从尿中排出。

●维生素D的功能

1调节钙、磷代谢　维生素D的主要作用是调节钙、磷代谢,维持血清钙磷浓度的稳定，以及促进肠内钙磷吸收和骨质钙化。

具有活性的维生素D可作用于小肠黏膜细胞的细胞核,进而促进运钙蛋白的生物合成。

运钙蛋白和钙结合成可溶性复合物,从而加速了钙的吸收。

维生素D促进磷的吸收,是通过促进钙的吸收间接产生作用的，这也是因为人身体中需要着一定的钙磷比存在。

因此,活性维生素D对钙、磷代谢的总效果为升高血钙和血磷,使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。

“当血钙浓度低时，诱导甲状旁腺素分泌，将其释放至肾及骨细胞。

在肾中pth除刺激1位羧化酶与抑制24位羧基化酶外，还促使磷从尿中排出，钙在肾小管中再吸收。

在骨中pth与1，25（oh）2d3协同作用，将钙从骨中动员出来。

在小肠中1，25（oh）2d3促进钙的吸收。

从这三条途径使血钙恢复到正常水平，又反馈控制pth的分泌及1，25（oh）2d3的合成。

在血钙高时刺激甲状腺c细胞，产生降钙素，阻止钙从骨中动员出来，并促使钙及磷从尿中排出。

小肠吸收磷为主动吸收，需要能量，钠、葡萄糖、1，25（oh）2d3及血清磷低时（8mg%以下），刺激1，25（oh）2d3的合成，促进小肠对钙、磷的吸收。

由于pth不参加反应，所以钙从尿中排出而磷不排出，从而使血钙略有上升，而磷上升较多，使血磷恢复正常值。

”这样的机理有利于钙和磷以骨盐的形式沉积在骨组织上促进骨组织钙化。

2　促进骨骼生长　维生素D3可以通过增加小肠的钙磷吸收而促进骨的钙化。

即使小肠吸收不增加,仍可促进骨盐沉积,可能是维生素D3使Ca2+通过成骨细胞膜进入骨组织的结果。

VD3的缺乏是引起佝偻病的原因,长期缺乏阳光照射的幼儿,由于骨质钙化不足易使骨骼生长不良。

单纯增加食物中钙质,如果维生素D3不足,仍然不能满足骨骼钙化的要求。

但1,252二羟维生素D3对骨组织的作用具有两重性。

生物剂量的1,252二羟维生素D3能提高成骨细胞活性,增加成骨细胞数目,超过生理剂量则提高破骨细胞的活性。

3促进怀孕及哺乳期输送钙到子体在怀孕期间1，25-OH2D3的血浆浓度会上升，而且到了哺乳期还会继续上升，直到断乳后母体才逐渐恢复到正常水平。

24，25-OH2D3之水平与之相反，怀孕期下降，断乳后恢复到正常。

胎盘也有1位羧基化酶，在怀孕期间无肾动物也能合成1，25-OH2D3。

乳腺也是1，25-OH2D3的靶组织，所以1，25-OH2D3的含量与乳汁中的钙浓度直接相关。

如果母体的钙含量不足，怀孕及哺乳期间母体都会从自身的骨中将钙输出以维持胎儿婴儿正常生长，维生素d供应充足者，在断乳后，又可重新获得钙，维生素d缺乏者，这种恢复能力较差。

4　对细胞生长分化的调节　1，25-OH2D3对白血病细胞,肿瘤细胞以及皮肤细胞的生长分化均有调节作用。

如骨髓细胞白血病患者的新鲜细胞经1，25-OH2D3处理后,白细胞的增殖作用被抑制并使之诱导分化。

“1，25-OH2D3还可使正常人髓样细胞分化为巨噬细胞和单核细胞,这可能是其调节免疫功能的一个环节。

1，25-OH2D3对其他肿瘤细胞也有明显的抗增殖和诱导分化作用。

“如1，25-OH2D3可使种植于小鼠内的肉瘤细胞体积缩小,使小鼠体内结肠癌和黑色素瘤种植物的生长受到明显抑制。

对原发性乳腺癌、肺癌、结肠癌、骨髓肿瘤细胞等均有抑制作用。

此外,1，25-OH2D3还能加速巨噬细胞释放肿瘤坏死因子,而后者具有广泛的抗肿瘤效应。

1，25-OH2D3可明显抑制表皮角化细胞和皮肤成纤维细胞的增殖并诱导其分化,故推测1，25-OH2D3对某些皮肤过度扩生性疾病可能有治疗作用[3]。

5对免疫功能的调节　维生素D具有免疫调节作用,是一种良好的选择性免疫调节剂。

当机体免疫功能处于抑制状态时,1，25-OH2D3主要是增强单核细胞,巨噬细胞的功能,从而增强免疫功能,当机体免疫功能异常增加时,它抑制激活的T和B淋巴细胞增殖,从而维持免疫平衡。

“1，25-OH2D3对免疫功能调节的机制主要有:

①通过1，25-OH2D3受体介导;

②通过抑制原单核细胞增殖而间接刺激单核细胞增殖,促进单核细胞向有吞噬作用的巨噬细胞转化[4]。

在防治自身免疫性脑机髓炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病和炎性肠病等有一定疗效。

●缺乏症

在机体的钙、磷代谢中，维生素D起重要的调节作用，所以维生素D缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系，对机体的影响是全身性的，其突出的表现是佝偻病（rickets）或骨软化症（osteomalacia）的发生。

1.维生素D缺乏症发现及研究历史：

从历史来看，维生素D缺乏病的存在由来已久。

“据古生物学的考察，公元前八千年（新石器时代）或更早的人类骨骼就有因佝偻病（骨软化症）所造成的变形。

16～19世纪，英国和北欧曾是著名的病区，当时在英国许多工业区到处都可以看到由于佝偻病而残废的儿童。

Riekets是16世纪初英国的一位接骨医生，他以熟悉这种病而闻名于当时，所以人们就称这种病为rickets。

现在多数学者认为最早科学描述的偻病的是DanilWhistler和FrancisGlissin。

1645年，Whistler在荷兰莱顿（Leidcn）发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的rickers.病”（MordopuerliAnglorum,quempatrioidiomatevicant“therickets”,LugduniBatavorum1645）。

1650年，Glissin教授在他的专著的“佝偻病”（DeRachitide,London,1650）中详细地阐述了这种病的临床和病理，及其与坏血病的差别。

18世纪后期，人们已经发现鱼肝油能治疗佝偻病，但直到1920年前后，当营养学发展为实验科学和维生素被发现的时期，人们在这方面的认识才有了迅速的进展。

1914年Funk在他的经典著作《维生素》中指出：

“很可能佝偻病在膳食中缺少某些为机体正常代谢所必需的物质，或是供给量不足才发生的。

这些物质在良好的母乳中存在，鱼肝油中也有，但牛奶和谷物很少”。

EdwardMellanby等在五年多的时间内，用400多只狗进行实验，证明佝偻病是由于食物中缺少某种微量成分所引起的。

1921年Mellanby指出：

“脂肪与佝偻病的关系是因为它含有某种维生素或某些附属成分”。

他指出：

抑制骨质钙化或使骨生长速度超过钙化速度的原因是：

①食物缺少钙、磷；

②缺少含有抗佝偻病物质的油脂；

③谷类及碳水化合物过多；

④没有肉类；

⑤限制活动等。

Mellanby的实验结果表明食物中有多种成分与骨骼的生长及钙化有关。

他们的主要成就是确切地证明了食物因素与佝偻病的发生有关，并科学地建立了维生素D缺乏病的实验动物模型，为研究“抗佝偻病因子”的作用创造了条件。

1920年Hopkins报告氧和高温能破坏维生素A的活性。

1922　年MoCollum等证明鱼肝油中的“抗佝偻病因子”在有氧的条件下能耐受1000C的高温14h，而“抗干眼病因子”在这种条件下完全失去活性。

MoCollum把这种有抗佝偻病效果的、耐热的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物质称为维生素D。

关于日光照射与佝偻病关系的认识是与人们对佝偻病的流行病学的了解分不开的。

1890年英国医生Palm,T.A首先指出佝偻病主要发生于日光照射不足的地区。

流行病学调查的资料表明在人口稠密的城市里，佝偻病的发病率显著地高于农村，寒冷多雾的冬春季发病率多于阳光明媚的夏秋季。

人们从不同群的生活习惯中也逐渐觉察到日光的作用，户外活动少的妇女、儿童和老人，佝偻病（或骨软化症）的发病率高，大儿长大开始行走后，由于能得到较多的日光照射，发病率明显下降。

1912年,Raczimski,J.指出：

日光能使小狗的骨矿物增加，佝偻病病因中起主要作用是缺少日光照射。

在1919年，柏林有严重的佝偻病流行，Huldschinsky用紫外线照射治疗，证明对佝偻病骨质钙化有明显的促进作用。

在此期间，虽然紫外线与鱼肝油同样有防治佝偻病的功效已肯定，但人们还不能解释其原因，也不了解两者之间有何联系。

1923年，Goldblatt和Soames发现经紫外线照射的大鼠肝脏有抗佝偻病作用。

1924年，Steenbock和Black发现经紫外线照射的酵母对佝偻病大鼠有疗效，此后陆续发现紫外线照射其它食物也有类似的效果，特别是牛奶经照射后，抗佝搂病效果显著增加。

1932年，Windaus,Askew等鉴定出麦角固醇（VD2）的化学结构。

1936年,Windaus等测定紫外线照射7-脱氢胆固醇生成的“抗佝偻病因子”，查明胆钙化醇（VD3）的结构。

差不多与此同时，人们从鱼肝油中也分离出结晶的胆钙化醇（Brockman,1936,1937）这些实验说明7-脱氢胆固醇是VD3的前体，鱼肝油中的“抗佝偻病因子”就是维生素D。

1930～1960年，不同学者对维生素D与钙、磷代谢、骨质生成和骨盐周转（turnover）的关系进行了大量的研究，对维生素D对有机酸（柠檬酸）代谢、肠粘膜上皮细胞膜的通透性及动物生长的作用也进行了许多观察，但还很难把这些多种多样的研究结果综合起来说明维生素D生物化学作用的机理。

放射性同位素在医学研究中的应用，为人们探讨维生素D的生理作用开创了广阔的道路。

Lindquist，B（1952）用45Ca研究维生素D对钙代谢的作用，发现15IU的维生素D2可以使佝偻病大鼠肠钙的吸收在4h内达到最高峰，血清钙的最高值在6h内出现，在36～48h才看到其对骨钙沉积的作用，此后，人们对维生素D作用的“滞后”（thelaginactionofvitaminD）又进行了许多实验观察。

虽然由于维生素D的使用剂量及所采用的测定方法不同，直接比较这些测定结果是困难的，但人们注意到机体对维生素D的各种生理反应都存在着“滞后”的现象，这点仍是很重要的。

人们还注意到在体内给以一定量的维生素D，其生理作用仍不明显。

这提示原型维生素D可能必须在体内经过代谢后，才能形成活性物质而发挥其生理作用，也可能与VD的吸收及运转到靶组织与受体起作用需要一定时间有关。

另外，在临床上观察到某些尿毒症患者，常伴有骨骼的病理变化，使用大剂量维生素D也无明显疗效，若是给这种病人先做肾脏移植后再给维生素D，则骨骼的病变可以消失。

这说明维生素D的生理活性，对骨骼病变的防治作用及肾功能是否良好有密切的关系。

从1966年以来，DeLuca等对维生素D的作用机理进行了大量的研究工作，用3H标记的维生素D3给大鼠注射，然后将各组织的氯仿抽提物进行硅酸柱层析，并在1968年分离和鉴定出25-（OH）D3的存在，进而证明了这种维生素D代谢物是在肝细胞微料体酶系统的作用下生成的，它的抗佝偻病作用为原型维生素D3的2～5倍。

七十年代初期，DeLuca.Norman和Kodicek等证明在体内维生素D经肝脏和肾脏两步代谢生成1，25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3后才能充分发挥其作用。

以同样剂量（5IU）的维生素D3和25-（OH）2D3灌注小肠，观察肠钙吸收达到高峰的时间分别为16、10和8h,以后者为最快。

在活性强度上，1，25-（OH）2D3也比25-（OH）D3大2倍以上。

从而人们认为1，25-（OH）2D3与PTH、降钙素都是维持机体钙、磷的内环境稳定（homeostasis）的重要激素。

1，25-（OH）2D3的生成、运转及其在细胞内的作用机理与其它类固醇激素相似，所以肾脏也有内分泌功能，肠、肾、肌都是1，25-（OH）2D3这种激素作用的靶组织。

这一概念的形成是当代医学科学的一项重大成就。

这方面的进展不仅使人们对维生素D的代谢和生理作用有了更深刻的了解，而且也使维生素D缺乏病病因、发病机理及防治措施的研究有了新的突破。

2.发病情况

维生素D缺乏症在日常生活中十分常见，其发病人群主要为婴幼儿、家庭妇女和老年人。

“现在在一些经济发达的国家使用维生素D强化食品，虽然已使明显的营养性维生素D缺乏病有了大幅度的下降，但潜在维生素D缺乏（特别是在老年人中间）仍相当普遍。

另一方面，由于强化食品的广泛使用，维生素D过多症已经成了令人担心的问题。

但就世界大多数地区来看，由于经济、技术、和文化水平的限制，维生素D缺乏病的发病率还相当高，温带地区国家小儿佝偻病的发病率在20～80%之间。

根据大面积普查的资料，我国3岁以下儿童佝偻病的发病率约为20～30%，但某些寒冷地区也有达到80%左右的。

对老年人的维生素D营养状况现在还缺少大面积的调查资料，但从老年人的生活习惯、饮食营养、生理功能状态及健康情况来看，维生素D缺乏病的存在同样是不容忽视的。

由于维生素D缺乏会造成钙、磷代谢和骨骼生长发育的障碍发生的畸形和骨折，所有很容易导致患者造成终身残废。

并且维生素D缺乏往往是继发各种疾病的诱因。

老年人骨折与维生素D缺乏有很大的关系。

“近年来有人报道，股骨与颈骨骨折主要是由于维生素D缺乏；

骨折的患者血浆25-（OH）D3明显地低于同年龄未骨折的人；

组织学的检查结果也表明股骨与颈骨骨折的人往往有骨软化症存在。

所有这些都说明为了保护儿童、妇女和老年的健康，对于维生素D缺乏病的防治工作必需予以足够的重视。

3.病因

维生素缺乏的发病有其外在原因，也有机体的内在因素。

“近年来，不同学者或着眼于临床表现，或着眼于病因及发病机理，对维生素D缺乏病提出了分类的建议。

HarrisonH，E，等将维生素D缺乏病分为两大类：

①属于D及其活性代谢物缺乏的，包括：

营养性维生素D缺乏，维生素D吸收障碍，肝病、肝病及某些药物所引起的维生素D缺乏和维生素D依赖性佝偻病等；

②属于效应细胞异常的，包括：

范可尼综合征（Fanconissyndrome）、肾小管性酸中毒、遗传性原发性低磷血症等。

Coburn,J,W.和Brautbar,N，则分为：

①维生素D缺乏；

②25-（OH）D不足；

③1，25-（OH）2D2生成不足；

④其它可能与维生素D代谢有关的疾病所致的骨质病变。

所以，总的来说，维生素缺乏症的发病原因有以下几种：

（1）日光照射由于在我们的日常食品中，维生素D的含量都相当有限，而且我们人体中维生素D的来源有90%都是来自于日晒，所以日光紫外线照射不足，现在仍是世界各地发生维生素D缺乏的主要原因。

而日光照射与地理条件、季节和大气环境等都有密切的关系，所以在一些热带、亚热带等常年日光充足的地方，都不易发生维生素D缺乏。

至于温带、寒带等日照时间短，特别在多雨、多雾和大气污染严重的地区更容易发生。

不同季节和时刻日光照射角度的改变，人们衣服的增减，都影响紫外线的透射量。

“据我国大面积普查的结果：

东北地区3岁以下小儿佝偻病的发病率明显地高过华北和西北地区，长江流域的发病率低于华北和西北地区，而高于南方地区。

从不同季节佝偻病病情的发展来看，也证明日光照射与维生素D缺乏的关系，我国北方，5、6月日光紫外线最强，11月到次年2月最弱，据哈尔滨市对4岁以下佝偻病儿腕关节X线照片分析的结果表明：

病变激化的高峰在2～4月份，以后逐渐好转，9～10份最轻。

皮肤生成维生素D3、是需要户外日光直接的照射。

但由于普通的玻璃也能将大部分日光紫外线吸收，所以职业的性质与维生素D营养状况也是息息相关的。

室内工作明显比户外工作者更容易缺乏维生素D。

（2）食物中维生素D的来源不足

由于一般天然食品中维生素D含量很少，即使动物性食品中的含量虽然较多，但普通膳食中的含量还是难以满足机体的需要。

没有充分的日光照射，喂养不当，缺少富含D的食品是婴幼儿发生佝偻病的主要原因，特别是早产儿、多胎儿，由于先天不足，肝功能不完善，维生素D及钙、磷储存量少，出生后生长又比较迅速，更容易发生维生素D缺乏病。

“不少调查资料说明母乳喂养的婴幼儿发生佝偻病较少，病情也较轻，这可能与乳汁中钙、磷的比值有关。

人乳中钙、磷比例约为2:

1，易于吸收。

牛乳中钙、磷含量虽然比较多，但比例不合适（1。

2:

1），吸收较差，所以佝偻病发病率较高；

1939年，LiuS.H.等报告给缺乏维生素D的乳母补充维生素D后，婴儿的佝偻病可以好转，这表明维生素D可以通过母乳供给婴儿。

1976年EdelsteinS等报告母乳中含有与维生素D有特殊亲合力的蛋白质，其亲合力大于血清结合蛋白，所以能将维生素D浓集到乳汁中供给婴儿：

1977年Lakdawala和Widdowson报道母乳中脂溶性维生素D的含量很少（0.1～1.5μg·

L-1），而水溶性维生素D硫酸盐的含量为10～22μg·

L-1。

人乳中水溶性维生素D盐类的存在可以解释为什么维生素D营养状况良好的乳母喂养的婴儿很少发生佝偻病。

（3）食物的钙磷含量以及比例不满足人体要求维生素D缺乏病的发生不仅与食物维生素D的供给量有关，还与食物的钙、磷含量、比例及其它成分有关。

维生素D的主要作用是促进肠钙的吸收，骨质生成。

食物钙含量丰富可以弥补轻度的维生素D不足。

反之，维生素D来源之充足，也可弥补食物钙的不足。

“在维生素D充实的条件下，钙、磷摄取量较少的婴幼儿，也不致于发生佝偻病。

在维生素D缺乏的情况下，增加的钙、磷供应量并不能防治佝偻病，但缺少钙、磷或蛋白质过多即使受日光照射不少，仍易发生轻度的佝偻病，肠道pH对维生素D的吸收也有影响，酸度增加有利于维生素D的吸收，碱性环境对维生素D的吸收不利。

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