克帕松仿制药市场分析报告Word文档下载推荐.docx
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全面临床试验vs40mg的专利挑战6
二、对上市公司的影响6
1、对仿制药公司的影响6
2、对Teva的影响：
大雨过后，初见彩虹8
三、克帕松专利：
诉讼过程一波三折，堪称经典案例9
1、克帕松专利：
808专利至关重要10
2、专利诉讼过程：
关键时刻，Teva孤注一掷，起诉FDA12
3、专利诉讼焦点：
内部证据和外部证据之争15
两个首仿团队有望分享最大的蛋糕
大约3~6亿美元
我们在上篇报告中指出未来克帕松仿制药的用药人数随着口服制剂和40mg剂型的冲击，使用人数在2万人左右。
首仿期，原研药费用为4.5万美元/年，价格是原研药的50%~80%，我们估计每年费用在2.25~3.6万美元左右，大概6亿美元的市场规模。
首仿期过后，生产厂家至少有5家，价格可能达到20%~40%，估计1~2万美元，所以市场份额大概为3亿美元。
两个首仿团队，两个跟进厂家
目前总共有5股力量参与克帕松竞争：
原研药厂Teva，Novartis-Sandoz/Momenta团队，Mylan/Natco团队，Dr.Reddy’sLab.，Synthon制药。
其中主要竞争在前三股力量展开。
山德士公司（Novartis-Sandoz）和迈兰公司（Mylan）都是全球仿制药巨头，而Momenta和Natco则是小药厂，但是掌握着克帕松制备的技术，所以能够与拥有丰富渠道的巨头合作。
Natco在2003年就开始仿制克帕松，其仿制药已经在印度和乌克兰销售。
我们认为这两个团队有望成为首仿，享有180天独占期，利用自己的渠道和品牌效应，占有60%以上的市场份额。
另外两股力量Dr.Reddy’sLab.，Synthon制药选择独自上市，步伐比较慢。
180天独占期之后进来，2016年有望上市，分享剩余的市场份额，估计2500~7500万美元，具体变化视后来进入者的数目而定。
翰宇与Akorn制药组成团队推出克帕松仿制药，目前正在准备申请DMF和ANDA，我们认为2017年上市的可能性比较大，不出意外，会是第五家克帕松仿制药，我们预计市场份额也在2500~7500万美元，具体变化视最终仿制药厂家的数目而定。
全面临床试验vs40mg的专利挑战
不出意外的话，克帕松仿制药将在2015年9月1日上市。
未来看点有两个：
第一个是Teva要求FDA对所有仿制药进行全面、有安慰剂对照的临床试验，如果FDA同意了，则Synthon制药可以率先上市，会改变首仿竞争格局；
其他仿制药厂家则不能进入。
对仿制药整体是利空。
第二个是山德士和迈兰，Synthon准备挑战Teva40mg药物的专利了，但是根据FDA的30个月专利诉讼期惯例，只有到2017年才会有结果。
如果官司提前打赢（概率较小），可有望上市。
对仿制药整体是利好。
二、对上市公司的影响
1、对仿制药公司的影响
我们觉得克帕松专利Teva胜诉对不同仿制药公司影响是不一样的，需要分类讨论，具体问题具体分析。
我们觉得Sandoz、Mylan由于自身仿制药业务基础雄厚，所以克帕松专利案败诉对公司影响很小；
对于小公司，Natco由于在印度，在克帕松之外成功仿制了其它的重磅炸弹，股价五年来上涨了1100%。
而Momenta，既无Sandoz、Mylan那样雄厚的规模，由于身在美国也不能像Natco那样四处仿制，所以股价开始下跌。
翰宇药业，作为发展中国家的仿制药厂，偏向Nacto，其国内制剂业务和器械业务在基本面给公司带来强有力的支撑，有稳固的后防线。
克帕松业务对公司而言，增大了业绩弹性，即使只有2500~7500万美元，对公司目前4亿元左右的总收入而言，整体偏利好，而不是利空。
大雨过后，初见彩虹
考虑到克帕松占到公司40%的净利润，为了应对克帕松专利到期，在2012年5月，Teva从BMS挖来了JeremyLevin。
JeremyLevin曾任BMS（百时美施贵宝）全球副总裁，推出了业内著名的珍珠链计划和牡蛎计划，帮助公司应对氯吡格雷等专利悬崖到来的问题，并且初见疗效。
因此Teva寄希望Levin能带公司走出困境。
Levin一方面采取进攻策略：
推进克帕松长效剂型和多种新药研发，另一方面采取防御措施，准备裁员5000人，整顿Teva的制造厂和供应链，以求削减20亿美元的费用应对寒冬，
但是2013年联邦巡回法院的判决，让克帕松提前一年专利到期，让Levin措手不及，不得不加强了防御措施，裁员最终引起以色列政府的不满，Levin任职18个月被迫离职；
此后，2013年11月，CFOEyalDesheh临时接任CEO；
2014年2月，ErezVigodman接任CEO，继续执行成本压缩计划。
直到2015年1月，Teva赢得了最高法院诉讼的胜利，与此同时，长效剂型占到了克帕松总处方量的62%，护城河已经构建好，Teva终于迎来曙光，股价上升。
诉讼过程一波三折，堪称经典案例
我们在国内首次做了关于克帕松专利的系统全面的研究。
由于内容涉及到医学、化工、美国知识产权法的知识，专业性较强，我们建议对此感兴趣者可以作为补充材料阅读。
808专利至关重要
我们这里介绍一下克帕松的专利情况。
克帕松是一个混合物，其生产工艺是通过丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和酪氨酸按照摩尔比约为6∶2∶5∶1通过聚合反应生成2.3万分子量的聚合物，然后经过分解、纯化，成为平均分子量为5000~9000的聚合物。
克帕松在1996年上市，Yeda研究所和Teva制药为该药物总共设置了九个专利，其中7个专利放在了FDA的OrangeBook（橙皮书，又称《经过治疗等同性评价批准的药品》，包括新药上市的专利和市场专营信息），此外还有两个工艺专利，主要是克帕松混合物的纯化方法。
在这9个专利中，美国专利5800808（以下简称为“808”专利）最为重要，因为其它8个专利是2014年5月24日过期，而808专利在2015年9月1日过期，相差16个月，而克帕松每天能给Teva带来880万美元的收入。
数据来源：
FDA，USPTO；
注：
808专利在中国涉及到的专利有CN1152874、CN1310673C
“808”专利具体内容：
把四种氨基酸聚合制备的粗品（参见美国专利3849550，1991年过期）进一步纯化，从分子量的23000变为平均分子量分解纯化为平均分子量大约为5000~9000的聚合物。
在写该专利的权利要求书的时候，Teva是这样写的：
US5800808A权利要求
（1）
Whatisclaimedis:
1.Amethodofmanufacturingcopolymer-1,comprisingreactingprotectedcopolymer-1withhydrobromicacidtoformtrifluoroacetylcopolymer-1,treatingsaidtrifluoroacetylcopolymer-1withaqueouspiperidinesolutiontoformcopolymer-1,andpurifyingsaidcopolymer-1,toresultincopolymer-1havingamolecularweightofabout5to9kilodaltons.
下滑线部分用中文翻译就是得到一个分子量在5000~9000的聚合物，这样的描述其实有漏洞的，因为平均分子量计算的方法有很多种，仿制药厂Sandoz认为至少有三种计算方法：
仅考虑最相关的分子的重量（只包括四种氨基酸）、算数平均法、加权平均法。
所以808专利要求不清楚（indefinite），于是仿制药厂抓住这个漏洞进行专利挑战。
关键时刻，Teva孤注一掷，起诉FDA
Teva是全球第一大的仿制药公司，而被告山德士和迈兰是位居全球第二、第三的仿制药公司。
这三家公司都是制药工业界打官司的高手，在同辉瑞等公司打官司中都积累了丰富的经验。
因此，这次专利诉讼竞争十分激烈，一波三折。
从2012年到2015年，Teva先后在地区法院、联邦巡回法院、最高法院接连诉讼，并最终取得了初步胜利。
在最高法院判决下来之前，为了防止这段时间仿制药上市，形势不利的Teva孤注一掷，起诉FDA审批程序不够严格。
2012年6月，地区法院接受了Teva的专家证人的技术解释，认为对本领域的人来讲，按照应当按照第一种方式计算（参加Teva提交的Brief），所以根据事实认定，Teva的专利描述是很清楚的，因此是有效的。
2013年7月，联邦巡回法院对于地区法院的事实认定，没有给予充分的考虑，认为“权利要求的解释”是个法律问题，巡回法院应当采用重新审查（denovo）的标准来审查，法官认为Teva的分子量计算的确存在问题，所以专利无效。
2013年11月，Teva上诉到最高法院，考虑到审理时间会比较漫长，这期间仿制药有可能上市，于是另外要求最高法院在判决出来之前，阻止联邦巡回法院判决生效。
而最高法院拒绝了Teva的要求。
2014年4月，最高法院大法官Roberts不相信如果申请被拒绝，梯瓦制药会有“不可挽回损失可能性”，因为如果梯瓦制药赢得最高法院的支持，那它可以从仿制药公司对其专利侵权中寻求赔偿。
所以Teva不能阻止仿制药在5月份上市。
2014年5月9日，离近专利过期不足半个月，Teva被迫向最高法院起诉了FDA，这样仿制药的批件都停留在FDA，仿制药无法在5月24日上市。
Teva的理由是：
1月份的时候一项克帕松和仿制药的动物实验证明，仿制药质量不达标，所以要求FDA对所有的仿制药进行全面的有安慰剂对照的临床试验，并且提交了一份公民请愿书，而FDA没有同意。
2015年1月份，最高法院7-2的投票结果推翻了之前的联邦巡回法院的判决，认为Sandoz未能证明专利中的描述是一个明显的错误（clearlyerror）。
法官依赖于专家的证词，确定精通生物化学的人会明白那句“5至9千道尔顿的分子量”的意思。
仿制药厂需要采取一个正确的方式来断定专利是否有效，指令联邦巡回法院重审。
Teva已经把审判结果拖延到2015年9月份，从实质意义上，Teva已经赢了这场诉讼。
内部证据和外部证据之争
以下内容涉及美国法律，比较专业。
为了解决专利权利要求书的解释这一核心问题，美国最高法院确立了“马克曼听证”制度。
该制度认为专利术语是一个需要法官决定的法律问题，而非需要陪审团决定的事实问题。
克帕松案件的关键在于：
联邦巡回法院认定“分子量的计算”是一个法律问题，推翻了地方法院的判决，因为依据“马克曼听证制度”，如果专利权利要求的解释是一个法律问题（questioninlaw），则可以不听取陪审团的意见，同时巡回法院可以不考虑下级法院的认定，而是采用“重新”（denovo）审查的标准；
如果是一个事实问题（questioninfact），则需要陪审团参与，同时巡回法院必须对下级法院的事实认定给予考虑，仅当其事实认定“明显错误”时，才予以推翻。
而最高法院认为尽管“分子量的计算”是一个法律问题，但是需要重视外部数据，提出了一个“辅助事实认定”。
最高法院基于“内部证据（intrinsicevidence）”和“外部证据（extrinsicevidence）”，提出了“辅助事实认定”。
仅仅基于内部证据（专利说明书、权利要求书、审查历史等）来解释权利要求时，纯粹是法律问题，巡回法院采用重新审查标准，推翻地区法院的判决会比较容易；
当需要引入外部证据时（专家证人、字典等），则是一个“辅助事实认定”，基于这些事实解释专利术语仍然是一个法律问题，尽管可以采用“重新审查”的标准，但是巡回法院必须证明“辅助事实认定”存在“明显错误”才能够推翻地区法院的判决。
国内从事克帕松仿制药出口业务的公司主要有翰宇药业，我们认为翰宇药业跟Natco比较相似：
在自身国内仿制药业务不断发展的时候，克帕松仿制药出口可以提供较大的业绩弹性。
未来克帕松仿制药规模估计在2500~7500万美元之间，我们建议积极关注。
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