药物毒理学精品医学课件Word文档下载推荐.docx

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氰化物和硫化物中毒

氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。

铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。

治疗：

通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。

三、骨髓抑制

骨髓抑制（bonemarrowsuppression）

临床症状：

血小板计数降低所致的出血；

由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。

血小板减少症

1）血小板生成减少：

骨髓抑制——肿瘤化疗药

2）血小板破坏增多：

免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂

●再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。

粒细胞减少症

1）对增殖的影响：

烷化剂、氯霉素、保泰松

2）对功能的影响：

少见，如糖皮质激素

白血病

引起的主要白血病：

AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征）

致白血病物质：

烷化剂、苯

•可能机制：

母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等

•第四章药物对免疫系统的毒性作用

一、免疫反应生物学免疫

免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。

●基本功能：

1）免疫防御功能；

2）免疫监视功能；

3）免疫耐受；

4）免疫调节功能

（一）免疫器官

中枢免疫器官：

骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）

胸腺：

T细胞发育成熟

外周免疫器官：

淋巴结、脾

（二）免疫细胞

分类：

●固有免疫的组成细胞：

吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞

●适应性免疫应答细胞：

T细胞、B细胞

T细胞

胸腺依赖性淋巴细胞

●表面标志

T细胞抗原受体（TCR）；

簇分化抗原（CD）；

●T细胞亚群

辅助性T细胞（TH）：

CD4＋/CD8－

细胞毒性T细胞（TC）：

CD4－/CD8＋

调节性T细胞

初始T细胞

效应T细胞

记忆性T细胞

B细胞

骨髓依赖性淋巴细胞

●功能：

产生抗体、主导体液免疫

（三）细胞因子（cytokines）

●概念：

是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。

●主要有：

白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等

免疫应答

●概念

抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。

即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。

●类型

固有免疫

（先天性免疫）

体液免疫

适应性免疫

（特异性免疫）细胞免疫

●适应性免疫应答的基本特征

1）特异性：

针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。

2）记忆性：

初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。

3）识别“自己”和“非己”：

个体发育过中产生。

●体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应

●细胞免疫——特异性T细胞活化发挥免疫效应

•二、药源性免疫介导疾病

1.实质

药物对免疫系统的毒性作用

2.三种情况

免疫抑制（immunosuppression）

超敏反应（hypersensitivity）

自身免疫（autoimmunity）

（一）免疫抑制

药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下

2.毒性表现

感染性疾病发生增加；

肿瘤发生

3.免疫抑制的治疗药物

免疫抑制剂

环磷酰胺（CYP）

糖皮质激素

硫唑嘌呤（AZA）

环孢素A（CsA）

雷帕霉素（RAP）

其他治疗药物

齐多夫定（zidovudine）

大麻素类（cannabinoids）

●临床应用：

减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。

与DNA烷化作用而阻断细胞复制

●免疫毒理学研究应用：

免疫抑制实验的阳性对照药

抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答

●淋巴细胞减少

●抑制T细胞功能

硫唑嘌呤

●应用于同种异体移植排斥反应

●抑制嘌呤生物合成

环孢素A

●骨髓毒性少见，但肝肾毒性大

●选择性地抑制T细胞活化

防治器官移植抗排斥反应；

自身免疫性疾病

齐多夫定

●AIDS治疗药

●骨髓毒性大

●体液免疫和细胞介导免疫作用

大麻素类

青光眼；

癌症患者化疗时止吐

4.免疫抑制的毒物

工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a）芘等）

农药（有机磷等）

金属（铅、砷、汞、镉等）

免疫介导疾病：

超敏反应

自身免疫

药物导致免疫介导疾病的过程：

（二）超敏反应

●分型：

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（图4-2）

●共性：

都需要预先接触抗原，以激发初次反应

（三）自身免疫

●自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达

●引起自身免疫反应的常见药物

甲基多巴；

肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；

氟烷

●典型疾病：

药源性狼疮综合征

●药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同

相同点：

都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征

不同点：

抗核抗体的类型略有不同；

特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；

药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。

•三、检测免疫毒性的临床试验

●评价药物免疫毒性的分析方法

（1）免疫球蛋白浓度

（2）T细胞和B细胞浓度

（3）皮肤无变态反应性

（4）体外试验

（5）免疫抗核抗体分析

•四、实验动物检测免疫毒性的试验

●目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。

●第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；

●第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。

（表4－2）

●免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：

宿主抵抗力模型

●用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：

●一、免疫反应生物学

●免疫系统

●免疫应答

二、药源性免疫介导疾病

•免疫抑制

•超敏反应（分型、机制、生物学特点）

•自身免疫

三、评价免疫功能的方法

•第五章药物对肝脏的毒性作用

•一、肝脏损伤的生理学与形态学基础

（一）肝脏的血液循环

（二）肝脏的功能

1）消化与吸收功能

2）代谢功能

3）清除功能

4）解毒与排泄功能

•表5-1肝脏的主要功能及功能障碍的后果

肝小叶三区

小叶中心区：

毒性化学物的主要靶位

带中区

门周区

肝腺泡三带（）

1带：

与血液入口相邻（≈门周区）

2带

3带：

与中央静脉相邻（≈小叶中心区）

•图5-1肝小叶模式图

●腺泡分带现象

1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布

肝细胞中氧浓度：

1带>

2带>

3带；

胆盐浓度：

1带>

3带

2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。

1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；

3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。

肝内细胞

肝细胞：

毒性化学物的主要靶点

内皮细胞

库普弗细胞（Kupffercell）

Ito细胞（星形细胞）

•二、肝损伤类型

•表5-2药物引起肝损伤的类型

（一）肝细胞死亡

死亡模式

1）凋亡（apoptosis）

2）坏死

●凋亡

✓概念：

机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。

✓形态学标志（与“坏死细胞”区别）：

细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。

●坏死

✓形态学标志：

细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。

✓血清酶的测定

✓坏死模式：

1）灶状

2）带状1带少

3带（小叶中心区）多

对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞

3）全腺泡状（全小叶状）

（二）脂肪肝（fattyliver）

概念

脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏

特点

●肝急性中毒的常见反应；

●可逆；

●不引起肝细胞坏死

分类

大泡脂肪变性：

如乙醇等

微泡脂肪变性：

如四环素、

丙戊酸钠等

脂肪变性原因

1）脂蛋白合成抑制

2）甘油三酯与脂蛋白结合降低

3）极低密度脂蛋白转运受干扰

4）脂质氧化损害

5）脂肪酸合成增加，如乙醇

脂肪变性部位

与药物引起坏死相似

磷脂变性

如胺碘酮、对氯苯丁胺等

（三）胆汁淤积（cholestasis）

概念：

胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。

生化特征：

某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。

原因：

胆管系统完整性受损；

胆汁形成与分泌障碍

药物：

如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等

（四）血管损伤

•肝静脉闭塞病变：

双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药

•肝紫癜：

同化激素

（五）肝硬化

概念:

慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。

有害因素：

长期饮酒；

含砷的药物和甲氨蝶呤；

甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）

（六）肿瘤

亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等

药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：

（1）线粒体

（2）质膜：

质膜起泡；

如对乙酰氨基酚

（3）内质网：

（4）细胞核：

如黄曲霉素B、半乳糖胺

（5）溶酶体

肝细胞死亡可能的生化机制：

（1）脂质过氧化：

如乙醇、四氯化碳、可卡因

（2）不可逆地与大分子结合：

如对乙酰氨基酚、可卡因

●对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5）

细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。

（3）钙内环境平衡失调

（4）免疫反应（图5-6）：

如氟烷、二氯芬酸；

共同特征：

反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物

✓半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。

•三、肝损伤评价

（三）血液试验

1.血清白蛋白

2.凝血酶原时间

3.血清胆红素

4.染料廓清试验

5.药物廓清试验

6.血清肝脏酶测定（表5-2）

•表5-2肝脏毒性的血清酶指标

一、肝脏损伤的生理学与形态学

●肝小叶和肝腺泡

二、肝损伤的类型

•肝细胞死亡（凋亡）；

脂肪肝；

胆汁淤积；

胆道损害；

肝硬化；

血管损伤；

肿瘤等

•肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制）

三、肝损伤的评价

•血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）

第六章药物对肾脏的毒性作用

肾脏的生理功能

1）机体代谢产物的排泄；

2）细胞外液体积的调节；

3）电解质成分以及酸碱平衡的维持；

4）某些激素的合成和释放

一、评价肾脏损伤的功能性测定

●功能性指标：

（1）肾小球滤过率（glomerularfiltrationratio,GFR）

概念：

单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。

正常值：

125ml/min

测定方法：

菊粉、内生肌酐

意义：

不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓缩能力。

临床常用指标：

1）血尿素氮（BUN）；

2）血肌酐

（2）肾血流量（renalplasmaflow,RPF）

650ml/min。

碘锐特、对氨基马尿酸

（3）排泄比（excretionratio）

排泄速率＝肾内药物的血浆清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）

二、肾脏病理生理反应

（一）急性肾功能衰竭（acuterenalfailure，ARF）

一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。

其特征为GFR突然减少引起氮质血症。

是肾脏对药物毒性最常见的反应。

●机制

图6-1所示

（二）毒性刺激的适应性（adaptationfollowingtoxicinsult）

●肾单位对肾毒性刺激的反应机制：

图6-2

●细胞适应反应：

金属硫蛋白

热休克蛋白

●后果：

短期代偿——肾功能恢复

长期代偿——慢性肾功能衰竭

（三）慢性肾功能衰竭（chronicrenalfailure,CRF）

其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。

是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一种继发性的病理生理损伤。

残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加导致对毛细血管机械性损伤，其原因：

1）对内皮细胞剪切力的增加；

2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；

3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾小球系膜增厚。

三、肾脏毒性药物

（一）非甾体抗炎药（NSAIDS）

●代表药物：

对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等

●肾毒性类型：

1.急性肾功能衰竭

使用大剂量NSAIDS后数小时可引起；

表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；

停药后通常可逆转。

2.镇痛剂肾病

（analgesicnephropathy）

长期服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚）（>

3年）引起；

不可逆；

对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。

病理特征：

近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；

3.肾间质肾炎

较为少见；

弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；

患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；

停药后，1-3个月内改善。

（二）氨基糖苷类抗生素

新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素。

●临床表现：

伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。

●组织学所见：

最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。

●肾脏磷脂质病：

是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤；

由溶酶体水解酶的活性抑制所致。

（三）第一代头孢菌素

头孢噻吩、头孢唑啉

●机制：

通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。

（四）两性霉素B

●一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的肾毒性，临床应用受到很大限制。

●肾毒性主要特征：

ADH抵抗性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾功能衰竭。

（五）环孢素A

●一种重要的免疫抑制剂；

肾毒性是其最主要的副作用

1）急性可逆性肾损伤；

2）急性血管损伤；

3）慢性肾间质纤维化

（六）顺铂

●抗肿瘤药

●肾脏是它的排泄器官和蓄积器官

●肾毒性主要表现：

急慢性肾功能衰竭、肾性镁消耗以及多尿。

•第七章药物对呼吸系统的毒性作用

•一、呼吸系统的结构和功能

三部分（图7-1）：

鼻咽部

气管-支气管部分

呼吸部分（包括呼吸性细支气管、

肺泡管、肺泡囊和肺泡等）

肺泡结构

电镜下分为：

Ⅰ型细胞（扁平细胞）

Ⅱ型细胞（分泌细胞）

肺泡巨噬细胞

肺泡孔

Lamber侧管

呼吸膜（图7-2）

血气屏障；

分为六层：

表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮

•二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理

药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。

（一）吸收

1.气态化学物

气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。

如SO2；

O3和NO2；

CO和H2S

沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）

吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）

2.气溶胶

微粒大小

药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。

微粒大小的描述：

中位数、几何平均数和几何标准差（δg）

δg：

多分散气溶胶的一种度量；

计算方法：

δg=84.1%微粒大小/50%微粒大小

注意：

沉积到呼吸道之前，微粒大小是可以变化的。

如NaCl

沉积机制：

拦截：

如纤维，取决于纤维长度

碰撞

沉降

扩散：

微粒直径≤0.5μm

微粒大小与沉积部位没有十分明确的关系，大致如图所示（图7-3）

影响因素：

✓呼吸方式（安静呼吸时；

运动时；

屏气时）

✓气道直径（慢性支气管炎病人；

吸入刺激性物质）

（二）代谢

转化外源性化学物的酶系，如细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。

（三）清除

清除机制：

1）从呼吸道清除

微粒被清除到胃及胃肠道；

淋巴管及淋巴结；

肺的血管系统。

2）从机体清除

咳嗽；

擤鼻涕

清除系统

1）鼻咽和支气管纤毛运输系统

粘液纤毛清除机制

2）肺泡运输系统

（四）蓄积

在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。

•三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制

●药物对呼吸系统损害的类型：

急性：

表现为呼吸道粘膜的刺激

作用和急性肺炎、肺水肿

慢性：

表现为肺坏死、肺纤维化、

肺肿瘤等

（一）气道反应

部位：

气管和大支气管

应用：

支气管激发试验

参与介质：

cGMP（鸟甘酸环化酶）、cAMP（腺甘酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质

（二）肺水肿

呼吸膜

机制：

肺泡-毛细血管屏障通透性增加

后果：

肺结构和功能的急性损伤；

水肿消退后遗留的异常。

评价指标：

肺含水量的测定

（三）肺纤维化

病理学标志：

肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多

肺泡间质；

小气道

（四）肺癌

可能机制：

1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害；

2）活性氧引起DNA损害

研究手段：

1）肿瘤组织的检测；

2）人支气管细胞培养

呼吸道损伤的机制

1）沉积，直接作用

●沉积部位是评估吸入物对人体危险性的一个重要指标。

3）肺氧化性毒性机制

产生有害的活性氧自由基，导致一系列失调且有破坏性的氧化作用。

如O3、博来霉素、百草枯对肺的毒性作用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用。

肺毒性的介质

1）转化生长因子β（TGH-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）——肺纤维化

2）白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-5（IL-5）、白介素-8（IL-8）——肺上皮细胞的损害

3）前列腺素E2、白三烯——肺细胞内信号传导

4）细胞表面粘附因子

（1）博来霉素

●肿瘤化疗药；

可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭

●损害结果：

毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚

●可能机制：

肺缺少使博来霉素灭活的酶

●对策：

应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；

一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗

（2）环磷酰胺

●抗癌药和免疫抑制剂；

可引起出血性膀胱炎和肺纤维化

由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用

（3）吗啡

大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。

附：

其它肺毒物

1.百草枯

✓除草剂；

✓肺脏蓄积作用强；

✓被Ⅰ型和Ⅱ型肺上皮细胞摄取、活化，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害；

急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化；

✓特征：

弥散性间质和肺泡内纤维化

2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物

✓引起肺损伤的气源性毒物

•四、呼吸药给药器具的安全性评价

呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，因此给药制剂应用于临床试验时，除了与其它药物一样评价给药剂量、给药时间等因素外，还要求对该制剂的免疫毒性、生殖毒性、给药器具以及特殊释放物质、赋形剂等进行综合评价。

●给药器具的安全性评价

（一）非水性液体制剂

（二）水性制剂

（三）干粉制剂

（四）改变制剂的包装及包装材料

（五）与呼吸药赋形剂改变有关