新版GMP认证申报资料存在问题和常见缺陷分析DOCWord格式.docx
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简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。
如有变更，应附相应的批件或备案表或备案编号。
2、企业的质量管理体系
2.1企业质量管理体系的描述
质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责和权限：
a、明确规定一般的和具体的质量职责、质量方针和质量目标；
b、应明确规定影响质量的每一项活动的职责和权限，应赋予充分的职责、组织的独立性和权限，以便按期望的效率达到规定的质量目标；
c、应规定不同活动之间的接口控制和协调措施；
d、为了组建一个结构合理且有效的质量体系，工作的重点应该是查明潜在的或实际的质量问题并采取预防或纠正措施。
简要描述质量管理体系的要素：
如适用范围、质量体系的结构（职责和权限、组织结构、资源管理、工作程序）、质量体系的文件（质量手册、质量计划、质量记录）、质量体系审核、评审、评价及持续改进措施等主要程序、过程。
2.2成品放行程序
放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等）。
包括受权人及转受权人的简历。
2.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况
概述供应商管理的要求，包括供应商的分级管理、采用新供应商基本质量要求、变更管理、物料（不同供应商）比对质量回顾与标准、以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；
简述委托生产的情况：
委托生产品种及组织管理情况，特别是委托生产的质量控制、产品放行、质量回顾情况。
并附委托生产批件；
简述委托检验的情况。
如有委托检验，包括原辅料、包材委托检验，应有委托检验项目清单，并说明其管理及备案情况；
如无委托生产或委托检验，应明确写明“无委托生产、委托检验”。
2.4企业的质量风险管理措施
简述企业的质量风险管理方针，采取何种方法、何种措施、通过什么形式、依据什么文件等等；
质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。
3、人员
3.1包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；
生产部的申请认证车间、质量部应具体到班组，如QC一般应包括理化检验、微生物检验和留样管理。
3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历，提供企业关键人员的资质与学历复印件，对规范中对资质有要求的岗位人员，需提供资质证明材料。
3.3质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数是否与生产规模相适应，比率。
4、厂房、设施和设备
4.1厂房
4.1.1简要描述企业概况，建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、总面积和建筑面积等。
厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。
应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动，工艺设备平面图；
图中应标明各车间（应注明认证范围涉及的生产车间）、仓储、质检场所和公用系统（至少包括HVAC、工艺用水、压缩空气）的位置。
4.1.2简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况
详细描述生产车间概况；
工艺布局是否合理，车间的竣工时间，面积，净化面积，年设计生产能力，车间生产品种的情况，是否有非药物产品共线生产情况，原料药是否分别写明合成及精制车间情况，共线生产的设施、设备，中药前处理车间及提取车间，仓库、贮存区域是否与生产品种相适应。
仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。
4.1.3空调净化系统的简要描述
空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等，HVAC系统数量，对应型号、控制区域（图）面积、洁净级别；
局部层流状况描述，确认与验证状况描述；
空调系统的维护和保养：
建议含空气净化机组示意图及空气净化系统控制区域图，空调系统进行趋势分析（或方案），包括悬浮粒子数、沉降菌、浮游菌、换气次数、风速的分析。
4.1.4水系统的简要描述
包括水源、制水能力、制备过程及主要参数、分配系统材质；
确认与验证状况描述，运行维护情况描述（循环方式、清洗消毒、监控）；
工艺用水是否符合质量要求，提供水系统管路图（包括用水点分布）；
水系统是否进行趋势分析，包括电导率、总有机碳、微生物等；
水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。
4.1.5其他公用设施的简要描述
其他的公用设施如：
压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。
4.2设备
4.2.1列出生产和检验用主要仪器、设备。
序号、名称、制造厂家、规格型号、生产能力、安装位置、确认与验证时间、验证周期（校验周期）。
4.2.2清洗和消毒
简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况，针对不同设备和不同品种制订相应的清洁方法。
4.2.3与药品生产质量相关的关键计算机化系统
简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统（如物料管理系统、称量系统、生产控制系统等）；
4.2.4主要系统设计、使用情况描述（系统控制图）；
4.2.5主要系统验证情况描述。
5、文件
文件系统结构层次描述，文件分类情况描述，文件结构图；
内容是否包括2010版GMP新增内容，如风险管理等文件；
简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。
6、生产
6.1生产的产品情况
（1）所生产的产品情况综述（简述）：
产品与生产车间（线）对应情况、产品历史情况、批量、产量情况、产品控制情况（关键质量属性、生产控制方式）等；
（2）本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目（工序、控制项目、指标、频次）。
6.2工艺验证
简要描述工艺验证的原则及总体情况，包括验证方式、组织部门、流程、周期、再验证、变更验证等；
认证产品工艺验证情况登记表（品名、规格、车间、验证时间）；
6.3返工、重新加工
简述返工、重新加工的管理原则、方式，进行返工、重新加工的批次情况，是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。
6.4物料管理和仓储
（1）仓储物料管理情况（验收、储存、待验、取样、合格、发放、退回）；
（2）车间物料（领料、周转）、半成品（储存条件、周期、发放等）管理情况描述；
（3）成品管理情况（待验储存位置、入库时间、发放）；
（4）不合格品管理情况（发现与报告、批准、暂存、处理、偏差管理等）；
（5）物料是否有相应的质量标准；
计算机仓储管理是否经过验证；
（6）主要物料供应商目录、是否变更；
（7）存在的不合格物料和产品的批次情况，是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。
7、质量控制
描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括质量标准制订批准管理、方法的确认与验证验证等情况，检验结果超标批次列表；
质量管理组织情况（机构划分与职责、工作流程等），质量控制实验室人员的资质与经验列表；
人员变更情况；
质量检验场所平面布局图；
持续稳定性实验管理情况；
取样、留样、试剂、试液、培养基、鉴定菌、对照品是否有相应的管理规程。
8、发运、投诉和召回
（1）发运：
简要描述产品在运输过程中所需的控制，如温度/湿度控制；
确保产品可追踪性的方法，发运记录信息是否全面：
产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等信息。
（2）投诉和召回
简要描述处理投诉和召回的程序，本次认证品种投诉、召回批次及处理情况。
9、自检
简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准、自检要求与频次，自检的实施和整改情况。
二、新版药品GMP认证申报资料存在问题
1、企业组织机构图信息不全：
如：
缺少质量管理组织机构图、生产管理组织机构图；
未在组织机构图中标注法人、质量受权人、总经理等关键人员。
2、品种注册资料不全：
企业未在《申请认证范围剂型和品种表》中标明常年生产品种；
未列出本次认证的生产线，生产剂型、品种信息以及相关产品的注册批准文件、注册变更批件及常年生产品种质量标准的复印件；
3、申请认证品种未完成再注册：
部分企业申请认证的品种未完成品种再注册，未能提供结论为“经审查，本品符合《药品注册管理办法》的有关规定，同意再注册”的药品再注册批件，此种情况应提供药品注册生产检查报告及省所检验报告书（三批）复印件，之后方可继续进行药品GMP认证申请技术审查。
4、相关平面布置图提供不全：
未提供企业周围环境图；
未提供质量检验场所平面布置图及其空气净化系统的送、回、排风图；
未提供生产区域空气净化系统的送风、回风、排风图；
未在平面图上标识物料称量的位置。
改造后厂房车间洁净区洁净度标注仍为十万级，万级。
未采用新修订药品GMP中洁净度的划分标准A、B、C、D级。
5、申请认证的企业：
未提供由有资质单位出具的近期的洁净区洁净度检测报告。
6、未提供验证汇总列表：
企业仅对验证情况进行了概要性的描述，未提供验证情况汇总列表，验证相关信息不完整。
验证情况列表至少应包括：
验证项目、验证周期、验证时间、验证结果及验证可接受标准。
7、药品生产信息不完整：
未对无菌原料药的直接接触包装材料进行说明，未提供相应的包装材料注册证明文件；
未说明无菌原料药的包装材质及灭菌方法等相关信息。
8、历史沿革情况描述不详：
未对企业历史沿革情况和变更情况进行详细描述。
9、未描述本次认证范围的年生产能力。
10、未提供获得批准文号所有品种的近三年产量，未分不同地址填写本次认证品种情况，未写明本次认证范围为哪个车间哪条生产线生产，未标明是否常年生产。
11、供应商管理情况描述不全：
如未提供供应商清单。
12、未提供产品放行流程图，未描述质量受权人具体情况，是否经转受权。
13、未提供企业关键人员的简历、资质证明复印件以及质量受权人与转授权人资格证明。
14、未提供空调系统控制图、制水系统分配系统图、公用系统控制分配图；
未对空调系统、水系统、其他公用系统的确认与验证状况的描述；
未标明主要设备、仪器表的验证时间及验证周期。
第二节GMP现场检查中常见存在问题汇集
2011年3月1日国家食品药品监督管理局正式实施《药品生产质量管理规范》（2010年修订），并开展新版GMP认证工作。
通过对XX省多家2014年2月底前已通过新版GMP的药品生产企业，现场检查所存在的问题和缺陷进行客观数理统计分析、总结，将涉及的大（小）容量注射剂、丸剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、糖浆剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液剂（外用）等13个认证剂型和5个部分原料药认证主要存在问题汇集，现报告如下：
一、质量管理
新版GMP中本章节共有条款11条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有6个条款，主要存在问题为：
1、企业提供的文件不完整，文件系统尚未达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。
2、企业未对申报材料中提及的2012年发生的3个缺陷问题进行偏差调查、处理及记录。
3、持续稳定性的样品没有按《中国药典》（2010版）规定的长期稳定性试验条件存放，缺少稳定性试验箱。
4、化学药品和中药产品共线生产是否对药品质量产生不利影响，企业未进行风险评估。
5、企业未配备足够的、符合要求的QA、QC人员。
二、机构与人员
新版GMP中本章节共有条款22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有11条。
主要存在问题有：
1、培训不到位。
主要表现在未结合岗位要求进行培训；
培训记录不全；
未对培训效果进行评估或评估内容不全。
2、个别员工承担职责过多，负责纯化水系统操作、在线监测，空气净化系统操作及维护保养，生产设备的管理及维护保养。
3、某企业中药材柴胡130101批次留样样品性状外观含有地上茎部分。
4、《中药材二氧化硫残留限量检验记录》测定法中滴定度引用错误。
5、企业人员流动频繁，培训计划不具体，不能保证管理的连续性。
6、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人培训内容中，缺少岗位职责及交叉责任的相关培训内容。
7、部分岗位操作人员培训效果欠佳：
如消毒剂配制岗位人员不熟悉75%乙醇配制操作；
空调岗位人员不能采取有效措施对现场温度、相对湿度超标情况进行处理；
实验室人员对个别试剂（如：
氢氧化钠）储存条件不清楚。
8、中药材验收人员、库房保管员培训内容中缺少对本企业产品（木香、何首乌等）鉴别等知识的培训。
9、车间空调系统操作人员初、中效过滤器初阻力值的测量方法培训不到位等。
三、厂房与设施
新版GMP中本章节共有条款33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有21条，主要存在问题有：
1、无单独的物料取样区，取样车放置在仓库的物料区。
2、微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用二更。
3、原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封，易对储存物料造成污染。
4、该企业未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸。
5、仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计放置位置较随意，未规定放置位置，未做相应的确认和规定。
辅料阴凉库储存的空胶囊外包装存储条件湿度为45-65%，现场湿度计显示为71%。
6、中药原辅料净料库的两个照明灯已损坏。
7、前处理提取车间中药灭菌间（非洁净区）与灭菌暂存间之间（D级区）未安装压差计。
8、口服固体制剂车间干燥间集尘罩与顶棚内表面不平整、光滑；
防止粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位。
主要表现在称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。
9、现场检查成品阴凉库温湿度记录显示温度持续数天达到临界值20℃，但企业未采取控制措施，存在影响药品质量的风险。
10、胶囊剂洁净区整衣间、颗粒剂暂存间等部分车间地面有起泡开裂现象；
胶囊剂整衣间水池侧表面有生锈易脱落现象。
四、设备
新版GMP中本章节共有条款31条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有20条，主要存在问题有：
1、B级保护的A级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短，且整个操作台面较大，对操作台底部无法进行有效的清洁、消毒。
2、空分生产分馏塔在线监测氧含量仪表损坏未及时维修。
3、口服液配制、灌装系统清洁规程中，未明确清洗用饮用水加热的确切温度；
XX乳膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁方法与实际操作不一致。
4、提取车间电脑监控系统提取灌的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差异。
5、多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理，与热水管、饮用水管、消毒液管共用一个连接罐体的入口，存在污染产品的风险。
6、纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的连接管道不能有效排空，存在污染隐患。
7、生产过程操作不规范。
如某煎膏产品分装工序手工上瓶、加盖操作，瓶、盖暴露状态时间较长、操作人员操作动作频繁，10泵分装头中1路分装头无药液灌装。
8、部分检验设备档案资料不全或缺少设备档案，如分析天平（型号：
MS105，仪器编号：
020202-01）无设备档案，高效液相（仪器编号：
020502-01）设备档案资料缺少验收报告、维护保养记录。
9、口服液体制剂车间洁净区大容量生产线的罐装机（上海XX精密机械有限公司生产，出厂日期2002年）未及时维护、保养，现场检查时设备多次出现故障。
10、质量部门使用高效液相色谱仪未制定期间核查SOP。
11、胶囊剂车间容器具存放间存放的二个料铲表面不平整，不易清洗。
五、物料与产品
新版GMP中本章节共有条款36条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有17条，主要存在问题有：
1、洁净区称量时，退库区存放的待退库的原辅料无内包装，直接存放在不能有效密闭的塑料周转桶内；
退库的铝管内包装未密闭。
2、企业未明确按批号或编号管理的物料类别；
个别物料未按规定进行编号管理，不易追溯。
3、标签、说明书货位卡显示与库存不一致。
4、备料车间与洁净区的物料转运过程中使用转运桶，个别密封圈已老化破损，不能有效防止污染。
5、印刷小盒、说明书未按批包装指令中的需求量发放。
6、包装间对不合格的待包装产品的处理无记录，原料仓库内不合格的凡士林移入不合格品库未及时履行审批手续。
7、已包薄膜衣片的中间产品进行了回收处理。
8、党参中药材验收记录缺少产地、采收加工日期。
9、口服液体药用聚酯瓶（批号130715）未按文件规定发放。
10、外购的鲜竹沥（批号131005）外包装上未标明产地。
11、原辅料库内的物料未在每件物料上加贴本企业设置的标识，以明示企业内部的物料代码、企业接收时设定的批号、物料质量状态、有效期或复验期等内容。
12、药品直接接触的包装材料（如聚氯乙烯固体药用硬片、0号明胶空心胶囊）每次发放记录未标明所用产品的名称和批号。
六、确认与验证
新版GMP中本章节共有条款12条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有9条，主要存在问题有：
1、验证工作未能全面涵盖证明有关操作和关键要素是否得到有效控制:
如未验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响；
未验证生产过程改为人工用周转桶转移药料是否增加污染的风险。
2、对乳化罐、存储罐、油相罐清洁验证时使用擦拭法时擦拭的位置选取不当。
3、臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有一次数据，对臭氧有效灭菌浓度的维持时间未进行验证。
4、工艺验证材料中未明确提取工序中三次煎煮液在冷沉罐中静置24小时的相关温度要求，工艺规程、岗位操作规程中均无温度要求，现场询问操作人员也回答没有相关要求。
5、部分生产设备性能确认不完整，如热风循环烘箱只做了热分布空载验证，未做同步验证。
6、转盘式切药机清洁验证资料中缺对设备的清洗操作过程,检测最终清洗水的PH值检测报告；
空调净化系统确认过程，风管清洁、检漏记录未归档；
清热解毒颗粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其关键工艺参数水分无取样时间，箱式沸腾干燥机加料量不明确。
7、工艺验证中后3批产品各杂质峰面积之和较前3批产品有所扩大时，未作进一步分析和评价。
8、无菌产品关键生产设备设计存在缺陷，设备清洁、灭菌效果验证工作不完善。
9、纯化水再验证报告中缺少纯化水微生物污染警戒限度、纠偏限度的验证数据。
10、XX企业酊剂（外用）、滴耳剂共用同一真空灌装设备，均未进行共用设备的清洁验证。
11、验证总计划内容设置不完善，记录不清晰，部分需验证的相关设施设备未明名称、规格、型号，也未注明验证时间及下次验证时限。
12、口服液体制剂车间洁净区使用的活动冷库温度的确认范围与药典规定的不一致，冷库内的实测温度与冷库外挂的温度计未进行关联性比对研究。
13、二维运动混合机确认验证记录中有部分实验数据未详细记录，部分记录的数据处理不完善。
七、文件管理
新版GMP中本章节共有条款34条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有19条，主要存在问题有：
1、申报材料中未提供现行有效的质量标准，实际检验过程中未使用现行有效的质量标准，且企业成品报告单上自己规定含量的范围，而且样品含量测定每份样品高效液相测定只进一针，不符合SOP规定。
2、生产工艺规程未按每个品种每个批量制定，而是一个批量范围，工艺验证不能涵盖实际生产的批量状况。
3、批生产记录内容不完整，如煅珍珠母（20120301、20120302、20120303），仓库内为煅珍珠母粉，批生产记录中无粉碎工序记录。
4、不合格品（XXX胶囊）销毁没有记录。
5、批生产记录中特殊药品配制时的操作人、配制人均为一人签名。
6、《检定菌管理制度》（Q/GLB.1000031－00）、《KPAH-2120恒温恒湿机、压缩机维护保养维修操作规程》（Q/GZB.0302032－00）文字表达不确切、清晰、易懂.
7、《XX说明书质量标准》（Q/JSB.ZL04002-00）、《XX纸盒质量标准》（Q/JSB.ZL04001-00）的质量标准中无印刷包装材料的实样或样稿。
8、企业无空气净化系统趋势分析文件。
八、生产管理
新版GMP中本章节共有条款33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有14条，主要存在问题有：
1、生产车间人员整体进入A/B级洁净区的配制及灌封区，对药品生产易产生污染。
2、生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位。
3、灌封机手工用不锈钢勺加料；
洁净区使用易脱屑、发霉的清洁工具；
使用易产生颗粒的洗衣粉。
4、批生产记录与实际生产操作不符。
1）某企业片剂工艺规程规定：
整粒岗位使用金属探测器进行金属脱落物检测，但企业实际无金属探测器，批生产记录也未体现该过程；
2）某企业未对回收物料进行记录。
5、未按照处方工艺组织生产。
某颗粒剂（规格：
15g/袋）质量标准中要求取165g清膏与适量糖粉，制粒、干燥，制成1500g颗粒。
企业实际生产中按质量标准处方量的600倍投料生产，理论应产清膏为99kg（约合制剂6万袋）。
但实际获得清膏157-176kg。
制剂生产时一批清膏分五批投料，即每批制剂清膏投料量为31.4-35.3kg，加入一定量糖粉后，每批生产2万袋制剂，一批清膏约生产制剂10万袋。
6、格列齐特缓释片（批号：
13002）生产过程中压片机出现故障（粘冲），偏差调查记录不完整。
7、某原料药中间产品结晶后养晶时温度为16.5℃，超出温度5-8℃，属重大偏差。
但企业原因调查不确切，在
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