医学微型探针资料Word格式文档下载.docx
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微流控作为一种较新的分支科学，在过去几年里快速发展。
微流控系统只需要少量流体，通常一个小型系统只需要几微升流体。
系统的主要功能是样品制备、纯化、分离、反应、运输、固定、标签、生物传感和检测。
流体行为在宏观尺度和微观及纳米尺度上是不同的。
表面张力等因素可能成为微流控设备的主导因素。
当生物样品的大小接近流动通道或者针头经过样品通道时，样品流可能不同于基于传统射流的设想。
近些年，微流控组件、设备、系统和制备方法领域已经有了大量研究。
微型和纳米机电系统（MEMS和NEMS）技术的使用，已迅速促进制作微流控生物医学应用设备。
由于微型机电系统和纳米机电系统技术，高性能微型医疗设备的制造能在微小副作用，生物高利用度和高疗效的前提下聚集医疗设备的控制传递等关键需求。
最近几年，微型机电系统和纳米机电系统在生物医学方面最重要的进步就是微流控皮肤给药系统（TDD）。
TDD系统使制药化合物经过皮肤达到体循环后分布在人体中。
TDD系统包括微型泵、显微针头、蓄液池、微流传感器、血压传感器和必要操作所需的电子电路。
其中，微型泵和显微针头是微流控设备最重要的组成部分，尤其是对于药物传送的应用设备。
微型泵用于递送和治疗。
显微针头可作为独立设备和集成的复杂微流控设备的一部分。
近年来，一些TDD产品已获得美国食品和药物管理局的批准和报道。
IONSYS，ALza公司的产品，2006年被批准为病人控制疼痛管理。
Emsam，百时美施贵宝公司的产品，2006年被批准用于治疗重度抑郁症。
华生制药的芬太尼通用2007年被批准用于止痛。
类似的大量研究已经为不同的医疗用途提供了微流控设备。
尤其是微型泵和显微针头在生物医学上的应用已经被广泛的研究过了。
但这些设备在生物医学上的应用仍然需要发展跟新，因为这些设备依然处于研究水平，商业用途受到限制。
很多研究人员只是对微型泵的设计和发展做了评论。
拉德和圣地亚哥对微型泵做了全面评论。
但评论未涉及一些驱动方法,例如、离子导电高分子膜（ICPF）,蒸发微型泵的发展,推进微型泵在生物医学中的应用。
Woias对不同微型泵和他们的应用程序提出了简明的概述。
然而，评论并没有描述电润湿微型泵、蒸发微型泵和ICPF。
蔡和苏报道了微型泵在医学应用上的重要性，但并未提及微型泵药物输送程序的细节。
尼萨尔等对各种微型泵及其在生物医学上的应用提出了全面和良好的描述。
微型泵的一些关键特性像驱动技术、性能参数、工作原理、结构、制造和应用已经被报道，但报道并没有覆盖微型泵在生物医学上应用的最新发展。
评论没有提供关于bio-MEMS设备在生物医学领域的设计和开发成指数增长的实时信息。
本文的焦点是机械微型泵及其在生物医学领域的应用。
然而，本文并未涵盖非机械式微型泵。
格雷森等发布了一个简短的报告，描述了各种集成MEMS设备，例如生物传感器、蓄液池、显微针头等。
本文没有描述MEMS设备所有参数设计、开发、驱动方法、制造技术等。
2微型泵
微型泵的开发工作始于19世纪70年代，在19世纪80年代产生的精密加工技术的基础上得到发展。
基于MEMS的微型泵是1990年代发展起来的。
微型泵是药物输送系统的重要组成部分，它能驱动蓄液池提供特定的药物。
药物输送的要求包括10ul/min的最小流量，小尺寸和高可靠性。
通常一个微型泵包含以下组件:
隔膜、室、驱动器、微管道、微阀门、入口、出口等。
微型泵可以分为两类：
一种有机械活动部件,被称为机械微型泵;
其他没有机械移动部件的被称为非机械微型泵
2.1微型泵的设计规格和参数
微型泵的设计在实际设备的应用中起着重要作用。
想要开发一个微型泵的实时应用程序，理解驱动器、阀门、室或水库,喷嘴扩散机制和正常注入参数是非常重要的。
2.1.1驱动器
驱动器是必不可少的，能将微型泵的一部分能量转化成运动。
它用来提供微流体在微型泵中的流动动力。
驱动器电、热、液体的压力、空气压力获得能量并将其转换成某种运动。
在大多数微型泵的文学报道中，驱动磁盘与隔膜连接用于推动流体。
某些类型的隔膜可以自己产生推动流体的动力。
在蠕动的微型泵中，驱动器是按顺序制作的。
2.1.2阀门
在微型泵中，阀门是通过打开、关闭和通道的部分堵塞来控制流体流动的。
在微流控系统中，主动阀门和被动阀门已经被报道。
被动阀门没有驱动装置，他依靠流体室的压差来控制流体流动，并且流体在一个方向上流动。
在主动阀门中，主动部件的开启和关闭是通过外部驱动源来控制的。
在微流控系统中，能够对微型阀进行调节的独立部件已经被报道。
主动阀门很容易控制，但它们在集成的微流控系统中相当复杂。
2.1.3室或水库
室的设计在微流控系统中非常重要,它可以显著影响卷中风、压力特性和喷嘴扩散器的压力损失系数。
大多数已经被报道的微型泵都是一个室的配置形式。
但为了提高性能，两个或三个室的配置形式也出现了。
泵室按一定顺序排列或者制作，通过这种方式把泵室串接或者并接的微型泵称为蠕动泵。
2.1.4喷嘴/扩散单元
喷嘴/扩散单元大多用在无阀的微型泵中起整流作用。
喷嘴/扩散单元是在供给模式下，当从入口进入的流体多，而从出口流出的流体少时工作的。
而在泵模式下起相反作用。
2.1.5泵参数
各种设计参数比如最大流量（Qmax）,泵浦功率（Ppump）,最大背压（hmax）和泵的效率（η）对优化微型泵的性能很重要。
2.2机械式微型泵
机械微型泵拥有移动部件，因此需要物理的执行机构来完成泵送过程。
最常见的机械微型泵是位移式微型泵，它包含一个与灵敏隔膜相连的泵室。
流体的流动是通过隔膜的振荡来实现的。
振荡产生压力差，这种压力差是泵室中由驱动器产生的卷中风的函数。
驱动器只能在泵室中的一定体积内运行。
对于机械式隔膜微型泵而言，压缩比是重要的参数。
机械式微型泵的性能通常受到其机械部件的限制。
压电式、静电式、热气动式、电磁式、双金属式、离子导电聚合物式、相变式和形状记忆式微型泵是机械微型泵的典型例子。
下面对机械微型泵给出详细的描述。
2.2.1压电式微型泵
众所周知，机械能和电信号的相互转换称为压电效应。
具有压电效应的材料通常不具有中心对称结构。
压力作用于这种材料会导致正负电荷分离，使材料表面极化。
由于材料极化产生电场。
这种特性可以用于驱动器、微型泵、喷墨打印机头等等。
压电式驱动器表现出较大的驱动能力和较快的反应时间，但是将这种材料做成一个独立芯片是非常困难的。
压电式微型泵在高电压下容积冲程较小。
第一个压电式机械微型泵是利用微加工技术制作的。
这种微型泵由泵室、被动硅检查阀和一片由压电磁盘驱动的薄玻璃膜组成。
在125V，1Hz的电压下，能产生8ul/min的流量和9.8KPa的背压。
2.2.2静电式微型泵
静电式微型泵包含静电力驱动机制。
电场产生的电子引力和斥力称为静电力。
静电驱动广泛用于微流体设备。
在电子芯片上制作这种静电机构很容易，但是静电驱动器只有很小的一个冲程，通常为10um。
静电式微型泵的主要优点是低功耗和快速的时间响应。
第一个静电式微型泵的制作利用了表面微加工技术。
它包含主动检查阀、泵室和出口检查阀。
在170V，25Hz的电源作用下，能产生70ul/min的流量和2.5KPa的背压。
2.2.3热气动式微型泵
在热气动式微型泵中，驱动器是基于热膨胀的。
泵室中充满气体，泵的膨胀和压缩是由加热器和冷却器定期实现的。
泵室容积的周期性变化为膜的振荡提供动力，使流体产生流动。
热气动式微型泵产生相对较大的压力和膜位移。
但是，驱动能力必须能够长期保持在一定水平。
第一个热气动式微型泵是利用精密加工制成的。
在外加6V电压，温度为30˚C时，能观察到34ul/min的流量。
2.2.4电磁微型泵
电磁微型泵基于电磁感应原理。
与静电驱动相比，电磁驱动具有较大的驱动能力，并且能够覆盖较长的距离。
它需要一个稳定的外部低压电源来驱动永久磁铁。
驱动线圈或者永久磁铁与膜直接相连以提供磁场。
通常，电磁微型泵有较高的功耗并且产热较多。
第一个电磁微型泵是在7μm厚的Ni80Fe20薄膜上电镀厚17um的Si制成的。
在输入电压3V，5Hz，300ma条件下，最大流量为20ul/min。
2.2.5双金属微型泵
双金属是指由两种不同金属连接在一起的物体。
这两种金属的热膨胀系数不同。
双金属膜片的偏转是依靠对两种金属进行热诱导，因此，构成双金属的两种金属必须具有较强识别力的热膨胀系数。
常见的双金属是在硅基板上涂上约10um厚的铝层。
在电源为5.5V，0.5Hz条件下，最大流量为47ul/min。
2.2.6离子导电高分子膜（ICPF）微型泵
ICPF微型泵驱动器表现出高速的响应特性，然而，定位控制相对困难。
ICPF的核心是一种全氟磺酸聚合物。
在结构上它看起来像一个三明治——在两层薄膜之间放置聚合物。
这两层薄膜具有较高的导电性。
隔膜的一端是固定的，并且只要两端作用有适当电源，就可以通过弯曲膜片的上行或下行方向来控制它。
ICPF通常被称为人造肌肉，因为它的大弯曲位移、低驱动电压和生物相容性。
在3V，3Hz的电源下，能产生750ul/min的最大流量和1.5KPa的背压。
2.2.7相变微型泵
相变式微型泵和驱动器的基本原理是蒸发和冷凝现象。
在蒸发现象中，相变发生在从液体转变为蒸汽。
在冷凝现象中，相变发生在从气相转变为液相。
相变式微型泵由加热器、隔膜和工作流体室组成。
在零压差，60%负荷比例，10V，0.5Hz电压条件下，最大流量为6.1ul/min。
2.2.8形状记忆合金（SMA）微型泵
SMA是由存在独特属性例如伪弹性和形状记忆特性的两种金属组成的。
它们有能力根据外部刺激的作用改变其形状。
形状记忆特性基于在两种不同固相之间的相变。
高温下的相称为奥氏体，低温下的相称为马氏体。
形状记忆开始于材料受热时从马氏体转换成奥氏体阶段。
材料的这个属性有利于制作形状记忆合金微型泵。
第一个薄膜形状记忆合金微型泵有两个不同的驱动装置。
这种微型泵是由钛/镍薄膜提供的电信号驱动，导致电阻受热发生相变，产生形状记忆特性。
在0.9Hz电源条件下，最大流量为50ul/min。
2.3非机械式微型泵
非机械式微型泵没有移动部件，因此它们需要能把非机械能转换成动能动量的机构。
一般来说，非机械式微型泵不需要物理的驱动组件，因此这种微型泵的几何设计和制作相对简单和容易。
这类微型泵有一定的局限性，比如只能用于低导电性的液体，对泵送液体驱动机制的影响等。
下面将对非机械式微型泵进行详细的描述。
2.3.1电渗（EO）微型泵
EO流体是通过毛细管或者微渠道产生的流体。
这种具有导电特性的流体是通过在通道墙壁上施加适当电场来驱动的。
有人曾经用去离子水作为工作液体只做了一个EO微型泵。
在2KV的外加电压下，能够产生3.6ul/min的最大流量和2026.5kPa的压力。
2.3.2电润湿（EW）微型泵
电湿润是一种微流体现象，目前用作射流装置的传动机构。
电润湿涉及到在校长度范围内更改油或者水接口的表面张力和内在的毛细力。
在不到1毫米的距离内,电气和表面张力的力量明显强于重力。
数字EW用于控制固相电极和液相滴之间的张力。
作为驱动能量，表面张力诱导汞滴在充满电解液的微渠道中运动。
这种微型泵由一堆三晶片合在一起组成。
在2.3V，25Hz电源作用下，能得到70ul/min的流量和0.8KPa的压力，而功耗仅为170uw。
2.3.3电化学微型泵
电化学微型泵最常见的特点是将电解液电解产生其组分是产生泡沫，例如将水分解成氢气和氧气。
在该过程中，关键的组件是一个充满氧化还原电解质的泡沫水库。
铃木和米山运用微加工技术制作了一个电化学注射泵，该泵具有较低的操作电压和功耗。
微流控系统是由集成在一块芯片上的微型泵和一个在产生泡沫的电化学过程中工作的检查阀发展而成的。
薄膜电极与铂黑电极配合使用。
在输入电压1.5V，输入功率50mw条件下，能够得到52ul/min的最大流量。
2.3.4蒸发式微型泵
在蒸发式微型泵中，必须对流体的蒸发进行控制。
蒸发是液体由液态转变为气态的过程。
蒸发式微型泵的泵送原理与植物内部的运输系统相同。
液体的蒸发控制是通过含有吸着剂的气体空间内的薄膜来作用的。
在气体室里，压力始终低于饱和蒸汽压力。
在这个过程中，由于液体的蒸发产生毛细管力，从而引起泵送过程。
蒸发式微型泵的平均流量为0.35ul/min。
2.3.5泡沫式微型泵
泡沫式微型泵是基于通过输入电压控制的周期性膨胀和容积崩溃。
泵室体积的变化和喷嘴/扩散机制用来决定射流流动的方向。
蔡和林报告了一个无阀的热泡沫微型泵，之后，他们利用具有泡沫微型泵的气体泡沫过滤器开发了一个微流控混合系统。
在250Hz的周期电源，10%的工作周期条件下，最大流量为5ul/min，功耗为1w。
2.3.6磁流体动力（MHD）微型泵
磁流体动力学是对导电流体进行动力学研究的学术领域。
垂直于电场和磁场的洛仑磁力是磁流体动力微型泵的驱动源。
除了提供外部的电场和磁场外，工作流体的选择要能够达到1s/m或更高的导电率。
张和里报告了一个磁流体动力微型泵。
该泵在36mA时有18mm的压力水头差，在磁通密度为0.44T，进出口内径为2mm，电流1.8mA条件下能够获得63ul/min的最大流量。
3微型针
微型针是非常有用的传送设备。
微型针是药物储蓄池和患病人体之间进行液体释放和提取的接口。
微型针必须具有足够的长度以便能够穿透表皮，到达真皮。
微型针的概念早在十九世纪七十年代就被提出来，但一直没有得到实验验证，直到十九世纪九十年代，微电子学的发展为微型针的制作提供了精密的加工工具。
报道称第一个用于细胞内传递的微型针阵列是在硅晶片上蚀刻出来的。
微型针插入细胞和线虫，促进分子的吸收和基因的转染。
从那之后，研究者开始设计新型的微型针并尝试用不同的方法制作。
MEMS技术的发展趋势是为特定的用途设计最优化的微型针阵列。
用于微流控系统的微型针，其长度和直径一般都在毫米级。
这些微型针不同于标准的生物医学皮下注射针头。
一般而言，用于微流控系统的微型针，其长度都不超过1mm，因此微型针的长度远小于普通针头。
微型针和微型针阵列可以作为独立的微流体设备，也可以作为生物检测系统、液体提取和传递系统的组成部件。
微型针可以和微型泵，生物传感器，威电子设备和微流控芯片等集成在一起。
3.1微型针类别
不同用途的微型针，其设计也不同。
微笑着的分类方法很多，可以根据整体形状，材料密度，制作方法，用途等进行分类。
3.1.1微型针的结构
在微型针的设计和制作中，结构是最重要的因素。
基于制造过程的不同，微型针可以分为两类：
面内微型针和面外微型针。
在面内微型针中，微型针的轴或腔平行于微型针基质。
面内微型针的最大优点是在制造过程中其长度可以比较容易的实现准确控制。
面内微型针的局限性是他很难在二维空间上制作微型针阵列。
面外微型针的针头凸出基质表面，也更容易制作一维或二维的微型针阵列。
然而，制作具有一定长高比例的面外微型针非常具有挑战性。
面内微型针是在十九世纪八十年代开发的，而当时也不适用于药物或液体的输送。
一个内置了十通道记录数组和独立芯片信号的探针可以用来检测神经的生物潜能，该探针的长度和厚度分别为4.7mm和15um。
一个一维的微型神经探针和许多精密的二维微型探针阵列已经被制作。
之后，研究者做了大量尝试针对不同用途开发微型针。
与面内微型针密切相关的主要缺点就是密度的限制。
为了克服这种限制，研究者开始开发面外微型针。
最早的面外微型针阵列出现在1991年，它含有100只长度为1.5mm的微型针头。
根据结构的不同，微型针可以分为固体型可空心型。
空心针是在1844年被发明的，之后再生物医学领域具有越来越高的重要性。
当时没有其他有效的方法可以传送流体到人体。
微型针发明之后，空心针显得尤为重要。
空心针内部有流体可以流过的孔或者腔。
用表面和体积结合的微加工技术制作的面内空心针，其长度为1—6mm，并且其孔或腔完全是封闭的氧化硅通道，通道高度为9um。
固体型微型针具有固体腔，并且比空心针要强。
固体微型针可以进一步分为涂层微型针和溶解微型针。
在涂层微型针中，药物粒子被涂在固体腔表面，继而注入人体，涂层药物被溶解之后针头才从人体撤出。
在溶解型微型针中，基质不溶解，针头分解后才从人体撤出。
多种类型的固体涂层和溶解型微型针已经被报道。
Zosano制药有限公司制作的具有190um长度的钛涂层微型针阵列已经用于在人体内传送甲状旁腺激素来治疗骨质疏松。
药物的成功输送决定于微型针所用的涂层方法。
空心二氧化硅微型针是使用深度反离子蚀刻技术制作的。
而面内空心金属型皮下注射微型针及其阵列是用电镀钯合金和镍制作的。
带尖端的单晶硅面外空心微型针是使用各向同性蚀刻技术制作的。
最早的固体微型针是根据锥形硅微探针而设计的。
具有150um高度的尖端硅固体微结构是使用六氟化硫气流和氧气通过干蚀刻技术制作的。
这种类型的微型针使人体皮肤的渗透能力增加了四个数量级。
3.1.2微型针的形状
微型针的形状在设计和制作中是非常关键的。
微型针可以根据整体形状和尖端形状进行分类。
不同形状的微型针已经被设计和制作出来，比如圆柱体型、金字塔型、蜡烛型、尖峰型、长矛型、广场型、五角型、六角型、八角型和火箭型。
火箭型微型针已经被使用双光子聚合方法制作出来。
八角型的硅制面外微型针阵列已经被用于药物传送。
硅固体尖端微型针可以使用湿蚀刻技术制作。
使用湿蚀刻法制作的硅制面外微型针阵列已经被用于皮下给药系统。
3.1.3微型针材料
微型针也可以按其基础材料进行分类。
对于任何特定的应用，在微型针设计和制作时，材料的选择非常重要。
许多研究者用硅来制作微型针，这是一种脆性材料，而且对人体有害。
有些研究者意识到这个严重的问题，转而使用聚合物代替硅材料。
大多数聚合物都有很强的生物相容性，它们表现出优秀的机械和化学属性，适合用来制作微型针。
许多的聚合物已经被用来制作微型针，例如PGA、PC、PLLA、PDMS、PMMA等。
一些其他的材料也被用来制作微型针，例如玻璃、金属、合金等。
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