唑类药物的药理学文档格式.docx

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Merck[Antifungalagents（Posaconazole）];

Astellas[Antifungalagents（Isavuconazole）].Consultant/AdvisoryBoards:

Astellas[Antifungalagents（Isavuconazole）].CarolAKauffman,MDNothingtodisclose.AnnaRThorner,MDNothingtodisclose.

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陈东生,主任医师，教授没有透露。

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利益矛盾的解决方案

我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。

文献评审有效期至：

2015-09.|专题最后更新日期：

2015-07-06.

引言—唑类抗真菌药使治疗全身性真菌感染的选择大大增加。

可全身使用的唑类可被分为两组：

三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）和咪唑类（酮康唑）。

有关唑类药物用于各种全身性真菌感染治疗的概述将总结在此。

详细的疾病特异性治疗推荐参见其他专题。

（参见“侵袭性曲霉菌病的治疗与预防”和“慢性肺曲霉菌病的治疗”和“成人假丝酵母菌菌血症和侵袭性假丝酵母菌病的治疗”和“口咽和食管假丝酵母菌病的治疗”和“镰刀菌感染的预防与治疗”）

其他全身性抗真菌药，如两性霉素B和氟胞嘧啶，将单独讨论。

局部抗真菌药物在甲真菌病和皮肤癣菌感染中的应用也见其他专题。

（参见“PharmacologyofamphotericinB”和“Pharmacologyofflucytosine（5-FC）”和“皮肤癣菌（癣）感染”和“甲真菌病”）

临床使用概述—三唑类家族成员是一些广泛使用的抗真菌药[1]。

这类药物对很多真菌病原体具有活性，且没有在应用两性霉素B时观察到的严重肾毒性反应。

新的唑类药物已成为几种严重真菌疾病的一线疗法，例如，对于侵袭性曲霉病，伏立康唑已成为其标准治疗。

目前美国已批准使用5种三唑类药物（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑）。

对于临床医师来说，理解每种唑类药物的独特特征很重要，以便于恰当地使用该类药物。

各唑类药物之间在活性谱、药代动力学特性和毒性方面有着重大差异。

例如，氟康唑对酵母菌有极佳的活性，但却无法保护机体不受霉菌侵害。

伊曲康唑的活性谱较广，但是其生物利用度不一致，这限制了它在严重疾病患者中的使用。

伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病的一线药物，但它的生物利用度不可预测且由遗传决定，副作用特殊，并对毛霉菌目（引起毛霉病的微生物）缺乏活性。

唑类药物中，泊沙康唑和艾沙康唑的活性谱最广，并且均有静脉制剂和口服制剂可供使用，可解决其他药物存在的一些药代动力学问题。

唑类药物具有显著的药物相互作用，但每种相互作用的程度因各唑类药物的不同而有所不同。

具体的相互作用可以使用Lexi-Interact程序确定。

相关药物相互作用的一般讨论参见下文。

（参见下文‘药物相互作用’）

早期唑类药物（如酮康唑）的全身性使用，已在很大程度上被三唑类药物所代替，因为后者在全身性真菌病治疗方面药代动力学更有优势，安全性得以提升，并且疗效更好。

作用机制—唑类抗真菌药主要通过抑制细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶而起效[2]。

这种酶在羊毛甾醇向麦角固醇转化的过程中是必需的，麦角固醇是真菌细胞膜的极其重要的成分。

对麦角固醇生物合成的破坏通过增加细胞膜通透性对细胞膜造成重大损害，进而导致细胞溶解和死亡。

虽然有这种作用机制，但一般认为三唑类对假丝酵母菌属具有抑真菌作用。

对于伏立康唑，已经证明了它对曲霉菌属的杀真菌活性[3]。

微生物活性—虽然氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均对大多数假丝酵母菌属菌种表现出相似的活性，但是唑类药物中的每一种药物均具有独特的活性谱[4]。

对于这些药物临床使用的详细讨论，参见具体真菌感染的相应专题。

●氟康唑的抗菌活性局限于酵母菌，并对一些地方性真菌（组织胞浆菌属、芽生菌属、球孢子菌属和副球孢子菌属某些种）有临床活性，但它抗地方性真菌的效果不及伊曲康唑。

一般而言，它对假丝酵母菌属有极佳的活性，但是对光滑假丝酵母菌（C.glabrata）的活性较差，对克鲁斯假丝酵母菌（C.krusei）则无活性。

它对隐球菌属的活性极佳。

●伊曲康唑比氟康唑的活性谱更广，包括地方性真菌、申克孢子丝菌（Sporothrixschenckii）和曲霉菌属。

该药也可有效对抗着色（棕-黑）霉菌。

●伏立康唑对曲霉菌属各菌种和其他透明丝孢霉菌的活性较强，包括尖端赛多孢子菌（Scedosporiumapiospermum）和镰刀菌属各菌种。

其也可有效对抗着色霉菌。

伏立康唑在体外对克鲁斯假丝酵母菌和耐氟康唑的光滑假丝酵母菌均表现出了优良的活性。

●泊沙康唑和艾沙康唑的引入扩大了唑类药物的活性谱，使其进一步涵盖了毛霉目，同时还保持了对酵母菌和霉菌的活性[5-7]。

●酮康唑对地方性真菌、皮肤癣菌和假丝酵母菌属有活性。

（参见上文‘临床使用概述’）

药代动力学—没有哪两种三唑类药物具有相同的药代动力学特征。

了解该类别中每种药物在代谢和消除方面的差异很有必要，以便在有真菌感染风险的复杂患者人群中安全有效地使用这些药物。

理解这些药物之间以及某特定药物的不同剂型之间在生物利用度、代谢和毒性方面的差异也很重要，因为确实存在着不一致（图表1）[8]。

氟康唑—氟康唑有口服制剂和静脉用（intravenous,IV）制剂，其亲水性很强，且口服后几乎完全吸收；

据报道，其生物利用度超过90%（图表1）[9]。

氟康唑的吸收不受食物或胃pH值的影响。

还有一种静脉用制剂，如果胃肠道（gastrointestinal,GI）吸收或动力受损，该制剂较实用。

单剂量的氟康唑广泛分布至体液和组织中，只有10%-12%与蛋白质结合[10]。

尿和前列腺组织中测得的浓度较高。

氟康唑可充分分布到脑脊液（cerebrospinalfluid,CSF）中，CSF中浓度可达到血清浓度的60%-80%[11,12]。

氟康唑在玻璃体中的浓度为血清中浓度的20%-70%[13,14]。

其血清半衰期较长（约24小时），因此可采用一日1次的给药方式。

氟康唑的代谢程度极低；

单剂量氟康唑的80%以上以原型经尿排泄。

因此，肾功能受损的患者必须调整剂量[9]。

伊曲康唑—伊曲康唑的胶囊和口服溶液广泛可得（图表1）。

某些国家还使用一种静脉制剂，但美国已不再使用。

伊曲康唑的生物利用度变化很大。

胶囊制剂的生物利用度接近55%，而伊曲康唑溶液（含环糊精）在空腹状态下的生物利用度比胶囊高近30%[15]。

由于生物利用度上的差异，胶囊和口服溶液不应互换使用,且溶液为首选。

然而，溶液引发的胃肠不适更常见，且一些患者不能耐受该剂型。

每种剂型的最佳给药条件不同：

●伊曲康唑胶囊需要食物和酸性的胃内pH值以促进溶解[16]。

可以通过同时摄入可乐[17,18]或蔓越橘汁促进吸收，而干扰胃内酸性的药物会损害吸收。

使用质子泵抑制剂时，吸收受损最严重[19]，应该避免这种情况；

使用组胺H2受体阻滞剂时，吸收受损程度为中等[17,20,21]；

而使用抗酸药时吸收受损程度最小，因为抗酸药的作用持续时间较短。

●相反，口服溶液的生物利用度不会被胃pH值所改变。

为达到最佳吸收，应在空腹时给药；

即使有食物摄入，口服溶液达到的血清浓度也比胶囊高[21,22]。

羟丙基-β-环糊精被用于溶解静脉用制剂和口服制剂。

已知该赋形剂会在肾功能受损的患者体内蓄积，因此，静脉制剂仅限用于肌酐清除率（creatinineclearance,CrCl）大于30mL/min的患者。

因为环糊精赋形剂不能从口服溶液中被吸收，所以只要有可能，患者因尽早转而服用任何一种口服制剂。

伊曲康唑的半衰期相对较长，接近25-50小时，因此如果一日用量不超过200mg，可以一日给药1次。

然而，当每日需要400mg时，应分为2次给药以达到最佳吸收。

约99%的伊曲康唑及其活性羟基代谢物与血浆蛋白结合。

未结合的伊曲康唑高度亲脂，并广泛分布于人体组织中，在肺、肾和表皮达到高浓度[23]。

在皮肤、指甲、肝、脂肪组织和骨中也观察到较高的浓度（比相应的血清浓度的3倍还高）[24,25]。

在CSF和眼睛中仅检测到痕量。

伊曲康唑在肝脏中的代谢量较大（主要通过细胞色素P4503A4），非活性代谢物的排泄则主要通过尿液和粪便[26]。

活性药物不会出现在尿中，故不能依靠伊曲康唑来治疗泌尿道感染。

一种肝脏代谢产物，羟基伊曲康唑，具有生物活性，其活性与母体化合物相似[27]。

伏立康唑—伏立康唑口服片剂的生物利用度超过90%（图表1）[28]。

与高脂饮食同服时，口服生物利用度降低约30%。

优选空腹服用，即餐前或餐后1至2个小时服用[28,29]。

混悬液粉末与片剂具有相等的口服生物利用度。

口服制剂中不含环糊精[28]。

然而，伏立康唑的静脉制剂中含有磺丁基醚-β环糊精赋形剂，已知其可以在肾功能受损的患者中蓄积。

因此，静脉制剂的使用仅限于CrCl大于50mL/min的患者。

然而，值得注意的是，在严重感染需要静脉给药的情况下，伏立康唑静脉制剂可以安全地使用[30]。

伏立康唑在体内分布较好，以较大的分布容量（4.6L/kg）和能够渗入脑脊液中为证[28,31]。

伏立康唑通过细胞色素P450酶系统在肝脏中被大量代谢。

具体涉及的酶包括CYP2C19、2C9和3A4[28]。

与伊曲康唑不同，它没有活性代谢产物。

推荐在全负荷剂量之后将维持剂量降低50%，用于轻度至中度慢性肝功能不全的患者（Child-Pugh分级A和B）[28,29]。

CYP2C19基因多态性在使用伏立康唑时观察到的个体间差异中似乎起着重要作用[32,33]。

通过CYP2C19（包括15%-20%的亚裔人）的缓慢代谢者表现出明显更多的全身性暴露，因此应认为其发生剂量相关不良反应（如肝毒性）的风险较高[28]。

CYP3A4基因多态性似乎也会影响伏立康唑的血清浓度[34]。

（参见下文‘CYP及其他效应的概述’）

伏立康唑也是一种细胞色素P4503A4抑制剂。

应该预测并处理药物相互作用。

以原型经尿排泄的伏立康唑低于2%。

因此，伏立康唑在尿中的浓度达不到治疗水平，且不倚赖其它治疗泌尿道感染。

对于肾功能不全的患者，没有必要调整口服伏立康唑的剂量。

伏立康唑表现出的药物代谢动力学为非线性[35]。

伏立康唑的剂量增加50%可使血清浓度增加150%，且会显著延长血清半衰期。

考虑这一点很重要，因为一些伏立康唑相关的毒性与血清浓度较高相关[36,37]。

此外，伏立康唑的较高剂量与临床结局改善无关。

（参见下文‘伏立康唑’）

泊沙康唑—泊沙康唑最初仅有口服混悬液剂型可用。

2013年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准了泊沙康唑迟释片剂用于侵袭性曲霉菌和假丝酵母菌感染高风险患者（如伴长期化疗诱导性中性粒细胞减少的血液系统恶性肿瘤患者，以及具有移植物抗宿主病的造血细胞移植受者）的预防[38]。

2014年，美国FDA批准将泊沙康唑的一种静脉剂型用于18岁及以上的侵袭性曲霉菌及假丝酵母菌感染高风险患者的预防性用药[38]。

对于无法口服给药的患者或者可能存在吸收问题的病例，静脉给药剂型有所帮助。

迟释片剂和口服混悬液被批准用于13岁及以上患者。

泊沙康唑口服混悬液的有效吸收需经口摄入，最好与高脂饮食一起服用，但在胃肠道被破坏的情况下（如移植物抗宿主病或黏膜炎），其吸收可能会受损（图表1）[39,40]。

对于迟释片剂，推荐与食物同服，这种剂型在与食物同服时表现出的药物代谢动力学参数变化性较小[41]。

因此，迟释片剂对于不能进食完整膳食的患者来说尤其有效，因为空腹情况下若使用迟释片剂一日300mg，其暴露量高于一日3次使用口服混悬剂、1次200mg[38]。

一项研究纳入了具有侵袭性真菌感染高风险的中性粒细胞减少患者，给予这些患者200mg或300mg泊沙康唑一日1次（之前2组均在第1日时接受了一日2次的负荷剂量），且不考虑食物摄入情况。

研究显示在第8日时，19例接受泊沙康唑200mg一日1次的患者中，有15例（79%）患者达到了药代动力学暴露目标，32例接受300mg一日1次的患者中有31例（97%）达到了该目标[42]。

（参见下文‘泊沙康唑’）

泊沙康唑口服混悬液的血清浓度随用药频率增加而增加。

以一日4次的方式用药时，其总血清浓度大于将相同剂量的药物分为2次用药时的浓度[43]。

当每日总剂量为800mg/d时，其吸收似乎已达到饱和，因此更高的剂量没有额外的好处。

在肝功能正常的患者中，口服混悬液的活性（母体）化合物的消除半衰期近27小时[38]。

约15%给药剂量的泊沙康唑通过非细胞色素P450（CYP）肝脏代谢为无活性代谢物，并经尿及粪便排泄[38,44]。

原型母体药物主要通过粪便途径排泄（77%）。

因此，只有非常少的量会见于尿液，故不能依靠该药治疗泌尿道感染，并且对于肾功能不全的患者无需减少剂量[44]。

泊沙康唑是一种CYP3A4代谢和P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-GP）转运的抑制剂。

艾沙康唑—美国FDA于2015年3月批准了艾沙康唑[45]。

该药被制成前体药物，即硫酸艾沙康唑酯，其有静脉剂型和口服剂型（胶囊）可供使用[6]。

艾沙康唑的半衰期（T½

）较长（为130个小时），由此使得该药可以在连续2日每8小时给药1次（6次负荷量给药）之后每日给药1次，并且该药有较大的分布容量（约450L），这提示其组织穿透程度较高（图表1）。

口服胶囊可以被良好吸收，其绝对生物利用度为98%，并且基本不会因食物摄取而改变。

艾沙康唑的清除很大程度上依赖肝脏CYP3A4代谢，因而受到显著的药物相互作用影响。

口服和静脉制剂作为一种水溶性前体药物（被称为硫酸艾沙康唑酯）进行递送，其可被血浆酯酶迅速且几乎完全（>

99%）转化为活性部分艾沙康唑和无活性裂解产物[6]。

186mg硫酸艾沙康唑酯口服胶囊可提供100mg的艾沙康唑，372mg硫酸艾沙康唑酯注射剂可提供200mg艾沙康唑。

无活性裂解产物通过代谢被迅速清除，其似乎并不会在重复给药后发生蓄积，其在艾沙康唑暴露总量中只占1.3%或以下。

其静脉制剂或口服制剂中均不含环糊精[用于其他一些唑类药物（如伏立康唑）的一种增溶剂]，在肾功能受损的情况下，经静脉给药后环糊精可发生蓄积，可能会导致肾毒性。

酮康唑—酮康唑有口服制剂，也有乳膏、凝胶、泡沫剂以及洗发水等外用剂型。

药物排出具有双相性，前10小时内半衰期为2小时，此后半衰期为8小时[46]。

约13%的口服酮康唑经尿液排泄，其中只有2%-4%是原型药。

大部分药物通过胆道系统排泄。

渗入脑脊液的能力较差。

口服制剂的吸收个体差异较大[47]。

酮康唑的最佳吸收需要酸性的胃pH值。

与可乐饮料一起服用可以增强吸收[48]，而干扰胃酸作用的药物会损害吸收。

使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）时影响最大[48]；

使用H2受体阻滞剂的影响中等；

使用抗酸药或硫糖铝时影响最弱，二者作用持续时间较短[49-51]。

酮康唑是CYP3A4肝代谢的强效抑制剂。

应该预测并处理显著的药物相互作用。

不良反应—患者对三唑类药物的耐受性一般较好。

胃肠道症状最常被报道，包括恶心、腹痛、呕吐和腹泻。

使用伊曲康唑口服溶液时，腹泻最明显，这是由环糊精赋形剂所引起（环糊精可以增强伊曲康唑的溶解度）[52]。

通常酮康唑也会引起胃肠道不适。

肝毒性—肝功能异常与所有的唑类药物均相关。

肝功能异常从转氨酶的轻度升高至严重的肝脏反应，包括肝炎、胆汁淤积和暴发性肝功能衰竭。

据报告，与唑类药物相关的轻度短暂性转氨酶异常的发生率约为2%-12%。

肝脏炎症可能与药物暴露有关，尤其是使用伏立康唑时，但是尚未确立剂量或时间与炎症发生的明确关系。

毒性通常为肝细胞性，但也可能为胆汁淤积性或二者均有。

上市后的经验和临床试验中，少于1%-8%的患者报告发生了被迫停药的肝功能异常。

在出现转氨酶异常后立即中止唑类药物治疗的大多数病例中，几个星期之内，检测值的会逐渐正常化，症状会逐渐消退（如果有检测值异常或症状）。

推荐密切监测转氨酶，尤其是治疗的前几个星期和前几个月。

当临床医师决定是否在转氨酶升高时停用唑类药物时，要权衡每一位患者接受治疗的风险和益处。

推荐对所有接受唑类治疗的患者进行仔细的肝酶监测，因为该不良反应似乎与抗真菌治疗的持续时间或其他可识别的风险因素无关。

会增加唑类药物系统性暴露的情况，如大剂量治疗、药物相互作用以及遗传多态性，均可能会增加肝毒性的风险。

虽然大多数肝毒性病例会在中止治疗后恢复，但每种药物均有致死事件报告。

药物特异性不良反应—除了在所有唑类药物中观察到的副作用之外，每一种唑类药物均有其独特的副作用。

下面作简要讨论。

氟康唑—据报告，长期使用高剂量的氟康唑会出现脱发和唇皲裂[53]。

停药后，这些状况是可逆的。

伊曲康唑—伊曲康唑可引起高血压、低钾血症和周围性水肿三联症[54]。

在接受伊曲康唑治疗的患者中出现了心力衰竭的病例[55]。

在有心室功能障碍迹象或充血性心力衰竭病史的患者中，该药物不应用于治疗简单的病症，如甲真菌病[26]。

用于使口服溶液溶解的环糊精赋形剂可引起胃肠道不适[2]。

伏立康唑—伏立康唑可引起一些独特的不良反应；

包括暂时性视觉变化、光敏性皮疹、脱发以及骨膜炎（骨膜炎仅在长期接受伏立康唑治疗的患者中可见）。

●视觉变化—在纳入伏立康唑试验的1655例患者中，据报告，19%的患者出现视觉异常，包括闪光幻觉或闪光，2%的患者出现畏光，1%的患者出现色觉变化[28]。

这些短暂的效应与用药短暂相关，发生在口服或静脉给药后30分钟内。

症状通常持续约30-60分钟，但是有些患者可能会持续数小时。

临床试验提示，视觉异常可能与剂量较高或血清浓度较高相关。

这些效应一般会随着几个星期的持续治疗而消退。

应就使用药物对驾驶机动车辆的潜在影响对患者做出建议[28,56]。

●神经系统毒性—一种严重的不良反应必须与轻微的视觉变化（如闪光幻觉）相区分，这就是视幻觉，它代表神经系统毒性，与伏立康唑血清浓度大于5.5μg/mL相关[37]。

除了幻视之外，神经系统毒性的患者还可能会有意识模糊、激越状态、肌阵挛性运动以及幻听。

当药物血清浓度降低至小于5.5μg/mL时，这些反应消失。

一些患者，即使血清浓度适当，在使用伏立康唑后几个小时内也会主诉思考困难、不能集中精力完成任务或者感觉模糊。

一个极其罕见的不良事件是下肢周围性脱髓鞘性神经病，该事件的报告主要集中在同时使用他克莫司的移植受体[57]。

●皮肤毒性—在入选一项临床试验的患者中，据报告，有约7%的患者出现了与伏立康唑治疗相关的皮疹[28]。

在使用伏立康唑时观察到的一种皮疹类型属于光敏反应。

应鼓励伏立康唑治疗期间出现光敏反应的患者避免阳光。

出现皮疹后伏立康唑已停用，且停止治疗后皮疹消退。

罕见的严重皮疹病例（Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解）也有报告[28]。

据观察，长期使用伏立康唑与皮肤癌的发生相关，主要是鳞状细胞癌，但也有黑色素瘤；

因此，临床医师应检查长期使用伏立康唑的患者有无相关的皮肤病变[58-64]。

●骨膜炎—骨膜炎是在已连续多月使用伏立康唑的患者中观察到的一种不良反应事件[65-68]。

它似乎是由氟化物过量引起的，且通常表现为骨痛、碱性磷酸酶升高，以及X线平片和骨扫描上沿受累骨的骨膜有特征性发现。

美国FDA推荐，在出现骨痛以及与氟中毒或骨膜炎一致的X线表现的患者应停用伏立康唑[69]。

在长期使用伏立康唑的移植患者中进行的一项病例对照研究以及对血清氟化物浓度的详细分析表明，氟化物水平和伏立康唑的使用之间具有显著的相关性[66]。

在3例异基因造血细胞移植受体（在长期使用伏立康唑后出现了骨膜炎）中，停止治疗后，所有病例均得到了临床改善[67]。

临床相关的骨膜炎与肾功能不全及血清氟化物浓度大幅升高相关。

2例出现临床相关骨膜炎的患者的血清氟化物浓度（316μg/L和363μg/L）比正常浓度（<

30μg/L）高10倍以上。

20例长期接受伏立康唑治疗的患者的血清氟化物浓度中位值为157μg/L。

●心脏毒性—据报告，在接受伏立康唑治疗的患者中，出现了QT延长、尖端扭转性室性心动过速、心搏骤停以及猝死的病例[28,70,71]。

据报告，这些不良反应发生在有多种共病和/或同时使用也会延长QT间期的其他药物的危重患者中。

●脱发和甲改变—脱发和甲改变似乎是长时间使用伏立康唑患者中常见的问题。

一项针对接受伏立康唑至少1个月的患者的调查中，152例患者中有125例（82%）患者报告有脱发，19例（15%）患者报告因大量脱发而佩戴假发或帽子[72]。

平均在开始伏立康唑治疗后75日时发生脱发。

114例停用伏立康唑至少3个月的患者中，94例（82%）报告脱发停止，并且79例（69%）报告头发开始再次生长，这其中包括那些换用伊曲康唑或泊沙康唑的患者。

106例（70%）患者出现甲改变或丢失。

人们一直担心在肾功能不全患者中静脉用伏立康唑的潜在肾毒性，因为静脉制剂中含有一种环糊精赋形剂，即硫代丁基醚-β-环糊精钠（sulphobutylether-beta-cyclodextrin,SBECD）；

SBECD是一种增溶剂，通过肾清除，在大鼠体内由于导致肾小管空泡形成而具有肾毒性[73,74]。

生产商推荐避免对肾功能不全的患者（CrCl<

50mL/min）使用静脉用伏立康唑[28]。

然而，一项回顾性研究评估了166例接受伏立康唑静脉或口服给药的患者的肾功能（1/4的患者肾小球滤过率基线值<

50mL/min，且接受伏立康唑静脉给药），基线肾功能或给药途径均与肾功能恶化无关[30]。

该研究的局限是，它只是一项小规模研究，且只有很少的患者接受伏立康唑治疗的时间大于或等于7天；

在已存在肾功能不全的患者中，有可能较长时间的治疗比较短疗程引起的肾毒性更大。

需要进一步研究以确定伏立康唑静脉给药对已存在肾功能不全的患者是否具有肾毒性。

（参见