人工角膜行业报告猪眼看世界Word文件下载.docx
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3.2、制备和移植过程
3.3、产业链
3.4、市场规模
3.5、竞争情况
3.6、“优得清”和“艾欣瞳”的比较
3.7、政策监管
四、行业趋势
4.1、行业发展的阻碍
4.2、行业驱动因素
眼睛的构造好比一部光学照相机，视网膜、视神经、大脑视觉中枢的功能如同底片，虹膜是光圈，角膜和晶状体如同相机的镜头。
角膜如果发生病变，就如同照相机的镜头出现问题，会影响到影像的品质。
图1.眼球成像示意图
来源：
网络图片
角膜是眼睛最前面的透明部分，覆盖虹膜、瞳孔及前房，并为眼睛提供大部分屈光力。
加上晶状体的屈光力，光线便可准确地聚焦在视网膜上构成影像。
其面积约为整个眼球的1/6，直径约为12.5mm，中央厚度约为0.5-0.6mm，边缘厚度略厚于中央厚度。
图2.角膜示意图
角膜从结构上可分为5层：
上皮细胞层、Bowman层、基质层、Descemet膜和内皮细胞层。
上皮细胞层抵抗细菌和毒素入侵，损伤后可再生；
前弹力层为上皮细胞附着的基础，损伤后不可再生；
基质层占角膜厚度的90%，是角膜的主要部分，在剥离手术中可以很容易分离；
后弹力层是一层极有抵抗力的透明薄膜，损伤后可再生；
内皮细胞层是单层六角形扁平细胞，损伤后不可再生，功能是使基质层处在脱水状态而保持透明。
图3.角膜的分层结构
角膜炎（Keratitis）是指角膜的炎症。
角膜是体内一个非常特殊的结构，它是完全透明的，并允许光通过，帮助我们看到东西。
但同时它也十分脆弱，一旦角膜受伤或者外部伤害导致炎症，就有可能产生瘢痕，这是永久性的，这也是全球致盲的重要原因之一。
图4.角膜病的病因
数据来源：
MassachusettsEyeResearchandSurgeryInstitution
有哪些眼病可以导致角膜盲呢？
1）
感染性角膜病：
最常见的原因有细菌感染、真菌感染（常有植物划伤史）、病毒性角膜炎（常在感冒后复发）、棘阿米巴感染（常由于戴角膜接触镜游泳或护理不良造成）。
2）
非感染性角膜炎：
最常见的是由于全身免疫性疾病引发，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉炎、丙型肝炎、干燥综合征等都可引起角膜炎、角膜溃疡、甚至穿孔导致角膜盲。
3）
角膜变性和角膜营养不良：
最常见的有边缘性角膜变性（病人常没有任何感觉，在角膜周边部逐渐进行性变薄，轻微碰撞即发生穿孔，发生不规则散光）、各类双眼对称性角膜营养不良、维生素A缺乏导致角膜软化症。
4）
圆锥角膜：
病因不明的角膜扩张（传统以遗传说为主，亦有报告指与变态反应、内分泌系统有关，其病因众说纷纭，至今无可靠解释）。
5）
眼外伤：
锐器的直接外伤、酸碱化学伤、热烧伤等直接损伤角膜。
6）
眼睑原因：
多发生在面神经麻痹导致眼睑闭合不全或眼外伤后眼睑缺损等使眼睑不能紧密闭合，角膜得不到保护。
7）
干眼病：
由于眼泪缺乏或泪液不足，都使角膜得不到应有的营养和滋润，长此以往使角膜失去透明性。
从致盲性的角度来看，造成我国居民视力残疾（中度视力缺陷、重度视力缺陷以及失明）的首位病因是白内障，其次是视网膜和葡萄糖膜疾病，然后是角膜病、屈光不正和青光眼。
图5.五大致盲眼疾
国民视觉健康报告，2015
根据2006年《全国第二次残疾人抽样调查结果》显示，我国单纯视力残疾的人数达到1,230万人，视力残疾的患病率为0.94%，其中盲患病率0.31%。
引起视力残疾的第一原因是白内障，占56.7%；
其余依次是糖网病14.1%；
角膜病10.3%；
屈光不正为7.2%，青光眼6.6%。
角膜病的早期，若能及时准确的治疗，可以治愈。
但病变严重或反复发生，则使角膜上留下厚厚的瘢痕，此时惟一的治疗办法只有行角膜移植术，将已混浊的角膜去除，换上透明的角膜，使患者重新获得视力。
而角膜病严重患者通常有两种情况：
1）感染及时控制未击穿角膜，但造成角膜结构不可逆的破坏，视力下降或丧失，可以通过角膜移植重见光明；
2）感染击穿角膜，影响整个眼球，需要进行眼球摘除治疗。
角膜移植是目前治疗角膜盲唯一有效的方法。
图7.角膜病的治疗方式
广义的角膜移植是指用异体材料置换混浊、病变的自身角膜组织，从而达到使患者复明或起到控制角膜病变及美容的目的。
因此它包括同种异体角膜移植、异种异体角膜移植、同体角膜移植、组织工程角膜移植以及人工角膜移植等。
通常所说的角膜移植多指同种异体角膜移植，是利用异体的正常角膜组织，取代置换混浊、病变的角膜组织，使患眼复明或控制角膜病变，为目前同种器官移植中成功率最高的一种，是眼科重要的复明手术之一。
图8.目前临床上用于角膜移植的供体分为三种
传统角膜移植手术方式主要包括穿透性角膜移植（penetratingkeratoplasty,PKP）、板层角膜移植（lamellarkeratoplasty,LKP）以及近期发展起来的深板层角膜内皮移植（deeplamellarendothelialkeratoplasty，DLEK）。
1）穿透性角膜移植（PKP）
穿透性角膜移植术指的是包括内皮的全层角膜移植，以全层透明角膜代替全层混浊及病变角膜的方法。
适应证按其手术目的可分为光学性、治疗性、成形性、美容性等方面。
光学性角膜移植术常见的适应证为圆锥角膜、各种原因所致的角膜瘢痕、各种角膜营养不良、各种原因的所致的角膜内皮细胞功能衰竭。
治疗性角膜移植术的主要适应证为感染性角膜疾病、眼化学伤等。
穿透性角膜移植术存在免疫排斥的风险。
图9.穿透性角膜移植手术示意图
2）板层角膜移植（LKP）
传统板层角膜移植术，是一种部分厚度的角膜移植。
手术时仅切除角膜前面的病变组织，再移植以部分厚度的透明角膜供体，修补切除区域。
术后发生免疫排斥的几率较低。
临床常用于治疗中浅层角膜混浊、角膜营养不良性混浊、圆锥角膜、角膜中浅层感染、角膜肿瘤等。
现代的板层角膜移植术是剖切不同层面的病变组织后，在形成的植床上置换部分厚度的正常角膜组织。
根据手术设计角度，可以分为前板层角膜移植和角膜内皮移植。
其中DLEK是指无缝线、小切口闭合状态下的角膜内皮移植。
图10.板层角膜移植（LKP）
图11.深板层角膜内皮移植（DLEK）
Femtosecondlaser-assistedlamellarkeratoplasty，ArqBrasOftalmol，2008
表1.穿透性角膜移植与板层角膜移植的区别
角膜移植手术概况
图12.各类角膜移植手术简单示意图
2.3、人工角膜假体的历史及发展
人工角膜移植术是用透明的医用高分子材料制成的特殊光学装置，通过手术将它植入角膜组织中，以取代部分角膜瘢痕组织，而重新恢复视力的一种手术方法。
由于角膜组织对人工合成材料的排异反应等问题尚未最后解决，远期效果不佳，常造成移植处的房水渗漏及移植片的脱落，故目前尚不可能广泛应用。
现阶段人工角膜仅适用于患各种严重角膜疾患后的双目失明，特别是严重的化学烧伤引起的全部角膜白斑和多次角膜移植术失败，无法再做其他手术者。
人工角膜（KPros）最常见的结构是柱镜-裙带型，即由中央透明光学柱镜和周围裙边支架两部分组成。
柱镜的通透性以及支架材料良好的生物相容性是人工角膜植入成功的关键。
图13.人工角膜的柱镜-裙带型结构
Keratoprosthesesforcornealblindness，2015
图14.人工角膜移植术后情况
人工角膜材料的探索从1789年就已经开始了，法国学者Pellier首次提出用玻璃代替浑浊的角膜。
早期使用的无机材料多为玻璃、塑料、氧化铝等，这些材料坚硬、无通透性，同时手术后并发症极容易发生；
1953年，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）成为了主要的光学材料，但后续发现其硬度高，不能耐受高压蒸汽消毒，不利于上皮细胞粘附生长；
60年代初，意大利科学家研究出骨齿人工角膜手术（OOKP），主要来源于自体材料包括牙齿、骨组织等，大多数此种涉及的人工角膜支架与宿主角膜界面发生角膜坏死或穿孔而失败。
图15.人工角膜材料的发展
人工角膜支架及其生物相容性的研究进展，2016
表2.目前市面较成熟的人工角膜假体概览
广东医谷整理
然而，这些人工角膜材料对于宿主而言始终是异物，并且在角膜移植手术上应用范围也是局限的，同时手术并发症，如移植片坏死和溶解、软性角膜接触镜丢失等都是失败的主要原因。
为了解决生物相容性问题，组织工程化人工角膜成为异体移植的首选。
随着角膜组织工程的兴起与发展，组织工程化人工角膜（Tissue-engineeredHumanCornea，TE-HC）有望成为捐献角膜的等效替代物，从而解决供体不足的问题。
TE-HE体外重建有两个核心要素：
一是能够获得足量的、形态结构及功能正常的人角膜种子细胞；
二是制备出与种子细胞具有良好生物相容性的载体支架。
图16.组织工程化人工角膜的两个核心要素
1）种子细胞
目前用于TE-HC的种子细胞主要有胚胎干细胞（ESC）、原代培养细胞、成体干细胞（ASC）以及转染细胞系细胞。
其中ESC存在伦理问题争论，原代培养细胞的数量有所限制，ASC诱导分化率低，以及转染细胞系细胞潜在的致瘤性风险，均限制了这些细胞在角膜组织工程的应用。
2）载体支架
理想的组织工程角膜应具备：
1）优良的光学特性，2）生物相容性好，3）具有一定的机械强度和可塑性，4）无不良反应和并发症少等特点。
寻找适宜的组织工程角膜支架材料是成功构建组织工程角膜的必要条件。
目前常用的组织工程角膜支架材料有天然生物材料、天然高分子材料以及合成高分子材料。
图17.组织工程角膜的载体支架材料类型
3）目前的临床应用情况
图18.组织工程角膜的临床应用现状
组织工程角膜的临床应用现状，2014
近年来，研究人员试用胶原、丝素蛋白、人工合成高分子材料等作为载体支架，但都存在不同程度的缺点，不能完全复制出天然角膜复杂的结构及成分。
在不断的研究中发现，异种脱细胞角膜基质的结构和成分与天然角膜十分相似，可以作为理想的组织工程角膜的载体支架。
通过对猪、牛、羊、鸡、鸭、鹅等筛选后，研究发现猪的角膜参数和人比较接近，其携带的病毒不太容易传染给人类。
相比人的角膜，猪角膜来源丰富，最重要的是它具有和人角膜基质相似的组织结构。
图19.脱细胞猪角膜基质的制备和移植过程
备注：
去细胞化和组织固定是技术关键，尽可能脱去细胞，但又要最大程度保护眼角膜的胶原蛋白的纤维结构。
下图为脱细胞过程中角膜片的变化过程。
图20.脱细胞处理过程中角膜片的变化情况
A：
正常猪角膜；
B：
溶胀12h并去除上皮；
C：
脱细胞缓冲液处理8h；
D：
反复冻融；
E：
DNA-RNA酶处理4h；
F风干后；
G复水12h
治愈过程：
目前上市的生物角膜产品，其原始状态都是无色透明的，缝合到患者眼球以后，他们都会经历一个蛋白质吸水后的水肿过程，所以会变成乳白色。
因为目前市场上的生物角膜针对的均是需要板层角膜移植的角膜感染，即角膜感染并没有击穿整个角膜，所以受体角膜的最内层角膜内皮细胞层是完好的，这一层内皮细胞层能够将生物角膜中的水分吸走，吸走之后，生物角膜会逐渐恢复原来的无色透明状态。
脱盲关键：
而能否脱盲，关键就在于这一个环节，生物角膜植入眼球后，经历了吸水后的水肿变成乳白色，内皮细胞会吸收水分，将生物角膜脱水，经历了吸水—脱水之后，如果生物角膜材料本身的组织力学强度不够，将难以恢复无色透明的状态，也就无法实现脱盲。
图21.生物膜移植后的变化情况
图22.生物角膜的生产链
角膜需求量大，但供体短缺：
根据WHO报告，中国在2010年角膜病引起的视力问题患者大概有108.5万人，其中30.4%是完全丧失视力的。
按照每年新增10万个病例，预计2016E年潜在市场有168.5万人，其中51.2万人视力完全丧失（即102.4万个眼球）。
总的来说，目前国内的角膜需求量大，但是每年的移植手术量大约在4,000-5,000例，而每年捐献者角膜数量远小于国内每年角膜移植术数量。
因此，人工角膜为患者提供了新的选择。
表3.根据WHO结果估计我国生物角膜的市场规模
假设视力残疾以每年10万例的速度增加；
手术费用和生物角膜单价参考艾欣瞳的价格；
斜体为假设参数，乐观估计感染未完全击穿角膜的占比为60%，角膜干细胞未完全损伤占比为80%；
目前大多数组织工程角膜均在研究当中，获得足量的、形态结构及功能正常的人角膜种子细胞，以及制备出与种子细胞具有良好生物相容性的载体支架成为关键。
目前国内有两款上市的脱细胞猪角膜基质产品，分别是“艾欣瞳”和“优得清”，而且国外没有同类产品。
表4.目前国内组织工程膜相关的专利情况
国家专利局
表5.目前国内生物角膜相关公司的产品情况
1）陕西佰傲再生医学是陕西博鸿集团子公司，博鸿集团的学术带头人是金岩教授，同时也是深圳艾尼尔生物角膜产品艾欣瞳的发明者；
2）广州中大医疗的技术带头人为中山大学中山眼科中心王智崇教授；
3）对于角膜炎患者，更换角膜（同种异体的或者生物角膜）的目的在于：
最基本的功能是阻止病变中的角膜继续感染，并且使之愈合；
在此基础之上，不但使之愈合，还要使其完全透明，使患者恢复视力。
前一阶段我们称其为愈合，后一阶段称其为脱盲；
4）数据来源于公司主页；
中国再生医学的生物角膜艾欣瞳是由其孙公司深圳艾尼尔角膜公司组织开发生产的，产品名称为“脱细胞角膜基质”，深圳艾尼尔的控股母公司为陕西艾尔肤。
艾欣瞳和优得清是目前全球上市的仅有的两款生物角膜，其获批时间相距1年左右。
同时，由于生物角膜属于国内首创，国外没有同类产品，国内市场属于空白。
冠昊生物的优得清与中国再生医学的艾欣瞳的相似之处在于均取自于猪眼球，适应症基本相同。
不同之处包括几点：
技术来源方面，优得清的产品开发基于冠昊生物的生物医学材料技术平台，艾欣瞳是中国再生医学与第四军医大学组织工程研发中心联合开发（中国再生医学的首席科学官金岩先生也是第四军医大学组织工程研发中心主任）。
临床标准方面，优得清以脱盲率作为临床标准；
艾欣瞳以愈合率作为临床标准。
临床结果方面，由于临床标准选取的不同，临床结果也不同，优得清以脱盲率为临床标准，其治愈为100%，在此基础之上，脱盲率达到83%；
艾欣瞳以治愈率作为临床标准，临床试验治愈率为94%（我们未能查到权威的脱盲率）。
表6.“优得清”和“艾欣瞳”的比较
CFDA，公司主页，公司年报
表7.目前国内对组织工程化的监管及法规
1）技术仍不成熟：
目前同种异体角膜捐献不足，人工角膜假体材料相容性及术后并发症高发，组织工程化角膜支架材料已有产品，但是种子细胞方面仍在研究试验当中。
脱细胞猪角膜基质虽然结构和成分与天然角膜十分相似，可以作为理想的组织工程角膜的载体支架，但是适应症范围太窄，只适用于板层角膜移植手术，而且角膜缘干细胞未完全损伤的角膜病。
这制约了大部分角膜病患者的使用。
2）眼科医生数量不足：
人才方面，我国眼科医生资源紧缺，人均资源占有量不及世界平均水平。
如下表所示，根据国际眼科学会理事会（ICO）2012年的调查数据，我国共有眼科医生28338名，每百万人口拥有眼科医生20.6名，不仅远低于美国日本等发达国家的水平，也低于世界平均水平。
来自第五届全球华人眼科学术大会上的统计，我国眼科医生数量达到3.6万名，每百万人口拥有眼科医生升至26.3名，仍然落后于2012年世界水平。
眼科医生的不足导致了角膜病得不到及时发现并治疗，错过了生物角膜的适用期。
表8.2012年不同国家和地区每百万人口眼科医生数
ICO，2012；
其中2015年中国数据来自第五届全球华人眼科学术大会；
图25.全球眼科医生数量/百万人口示意图
ResnikoffS,FelchW,GauthierT-M,etal.BrJOphthalmol（2012）.
3）医生和患者的接受度不足：
目前生物角膜产品是首次在国内上市，医生和患者的认可度以及培训仍然不足。
中国再生医学公司截至2015年底共培训了30余名初级眼科医生，该项技术的推广仍需要时间。
1）短期因素
预测目前我国需要角膜200万片左右，但是每年的移植手术量大约在4,000-5,000例，而每年捐献者角膜数量远小于国内每年角膜移植术数量。
因此，人工角膜的需求迫切。
2）中长期因素
人口老龄化：
根据WHO报告，全球视力缺陷和缺失的年龄占比，50岁以上的患者分别是65%和82%，也就是说老年人更容易造成视力损伤问题。
中国2014年65岁人口已经突破1.38亿人，未来老龄化问题突出，老龄化带来的视力损失问题也随之加剧，角膜移植的需求也日益迫切。
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