MDS维也纳诊断标准解读.doc

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MDS维也纳诊断标准解读

由众多专家，包括美国国家癌症综合网（NCCN）、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网（ELN）等的代表经历时一年讨论，综合目前MDS研究结果，最后于2006年7月在维也纳召开了骨髓增生异常综合征（MDS）诊断与治疗讨论会，提出了关于MDS的定义、诊断和治疗的新建议[1]。

本文就关于MDS的诊断标准方面做一解读。

一、MDS的定义

文章开篇即指出，骨髓增生异常综合征（MDS）代表了一组异质性的髓系肿瘤，特点是髓系细胞分化、成熟异常，造血功能衰竭，及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（AML）转化。

关于MDS定义，作者指出：

MDS是一组髓系肿瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多系形态学发育异常为特征，发育异常包括：

①红系细胞（环状铁粒幼细胞>15%也是红系发育异常），②中性粒细胞及其前体细胞，③巨核细胞。

关于MDS的病理本质国内一直欠明确，有人提出“癌性MDS”和“非癌性MDS”，或者称为“转白/不转白MDS”，也有“免疫性MDS”概念，还有认为MDS是非癌，逐渐向癌症转化。

当然，更多人认同MDS就是造血系统肿瘤。

疾病定义和概念理解不同直接导致了采取的研究对象构成不同，因此关于MDS的研究，无论基础还是临床，也出现了极大的不一致。

该指南开门见山，首先明确MDS疾病性质——髓系肿瘤，然后指出了MDS的病理本质和特征：

肿瘤（单克隆性）、造血功能衰竭、发育异常（病态造血）、AML转化，为随后诊断和治疗的讨论提供了基础。

可以说，MDS的诊断确立与否就是看是否符合上述特点，而疾病治疗也正为了解决或延缓上述异常。

二、MDS的诊断

（1）MDS诊断的历史

正如MDS定义所说，能够反应其疾病本质和特征（单克隆性、造血功能衰竭、发育异常、AML转化）的指标被用于MDS的诊断，但由于MDS极大的异质性，MDS的诊断没有“金标准”。

先后出现FAB标准、WHO标准，及英国血液学会指南和美国NCCN指南等。

纵观MDS的历史[2]（见表1），形态学标准曾在MDS诊断中被置于非常重要位置，但总体地位逐渐下降。

表1MDS的历史回顾

时间

一个世纪前

MDS以难治性贫血被认识

1907年

提出最早描述MDS的术语：

假性再生障碍性贫血（anemiapseudoaplastica）

1938年

100例关于难治性贫血的病例分析发表

1949年

Hamilton-Paterson提出白血病前期性贫血（preleukemiaanemia）

1953年

Block等将此概念扩展到多系血细胞减少者，报道了12例多系血细胞减少者进展为急性白血病。

1973年

Saarni和Linman综述文献认为白血病前期性贫血（preleukemiaanemia）是原发性骨髓疾病，特点为：

外周血细胞减少，骨髓高增生，前体细胞成熟紊乱，最终向AML转化。

1976年

FAB协作组组提出MDS名词和两个类型：

难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）

1982年

FAB协作组以形态学为基础提出MDS分型

1997年

MDS的国际预后指数系统（InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS）

2001年

WHO以形态学、细胞生物学及遗传学为基础对MDS分型

2005年

WPSS（WHO-basedprognosticscoringsystem,WPSS）预后指数系统提出

2007年

MDS维也纳诊断标准提出

国际上首先于1982年出现形态学为基础的FAB标准[3]（见表2），FAB协作组主要根据MDS患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变、原始细胞中Auer小体及单核细胞数量，将MDS分为5型：

难治性贫血（refractoryanemia，RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAwithringedsideroblasts，RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAwithexcessblasts，RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEBintransformation，RAEB-t）、慢性粒-单核细胞性白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）。

FAB分型使国际上第一次有了统一的MDS分型标准，也能较好地用于MDS，不同预后组别的生存曲线可以明显分开。

但FAB标准也有不足之处，比如在骨髓原始细胞超过10%（11～19%）的患者，疾病进展就快于5～9%者[4]；骨髓原始细胞20～30%者临床结果更类似于AML[5]。

发育异常（病态造血）程度不一，预后也有差别，比如单系异常预后优于多系异常者[6,7]，这在FAB分型中均未涉及。

而慢性粒-单核细胞性白血病（CMML）名称中有白血病，生物学行为也有其特殊性，许多学者认为将CMML置于白血病前期或增生异常这样名称下并不妥当。

因此，在FAB标准使用了20年左右，1997年WHO开始修订FAB的分型方案（见表2），于2001年发表。

WHO提出仅一系发育异常的形态学改变也可考虑MDS可能。

WHO系统认为造血系统肿瘤分类不仅依靠形态学，还要结合临床、细胞遗传学、免疫表型和生物学指标来确定疾病本质[8]，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将RAEB-t归为急性髓系白血病（AML），并将CMML归为MDS/MPD（骨髓增殖性疾病），保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系异常（refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia，RCMD），将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q-综合征；还新增加了MDS未能分类（u-MDS）。

WHO的分类也确实与预后、治疗反应和白血病转化比FAB分类有了更好的相关性，比如，RA的中位生存期显著较RCMD长，RAS的中位生存期显著较RCMD-RS长，生存时间：

RA＞RCMD＞RAEB，复杂染色体核型比例：

RA＜RCMD＜RAEB，白血病转化：

RA＜RCMD＜RAEB[9]。

表2MDS的FAB、WHO分型

FAB类型

外周血

骨髓

WHO

RA

原始细胞<1%

原始细胞<5%

RA（仅红系病态造血）

RCMD

5q-综合征

RAS

原始细胞<1%

原始细胞<5%，环形铁幼粒细胞>全髓有核细胞15%

RAS（仅红系病态造血）

RCMD-RS

RAEB

原始细胞<5%

原始细胞5%～20%

RAEB-Ⅰ（骨髓原始细胞5～9%）

RAEB-Ⅱ（骨髓原始细胞10～19%）

RAEB-t

原始细胞≥5%

原始细胞>20%而<30%；或幼粒细胞出现Auer小体

AML（（骨髓原始细胞≥20%）

CMML

原始细胞<5%，

单核细胞绝对值>1×109/L

原始细胞5%～20%

MDS/MPD

u-MDS

但除了5q-综合征，WHO分类系统中几乎没有包括生物学和细胞遗传学信息[9]，需要更丰富的信息和数据完善（特别是细胞遗传学和生物学）MDS诊断分类体系。

另外，WHO系统对U-MDS定义太宽，易导致诊断混淆；对RAEB-T取消的争议也仍然不断。

（2）维也纳诊断标准

NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网（ELN）等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的新建议（见表3）。

诊断MDS首先满足两个必要条件：

持续血细胞减少和排除其他疾患。

发育异常（形态学病态造血）被排除在必要标准之外，仅为三个确定标准之一[1发育异常：

骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%；环状铁粒幼细胞>15%；2原始细胞：

骨髓涂片中持续在5～19%；3典型染色体异常（常规核型分析或FISH）]，而根据建议，MDS诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准即可。

当患者未达到确定标准，如：

不典型的染色体核型异常，发育异常（形态学病态造血）＜10%，原始细胞比例4%等，而临床表现高度疑似MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断标准的检测（见表3），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系肿瘤，此类患者诊断为高度疑似MDS。

克隆性髓系肿瘤，伴骨髓功能衰竭，国内目前基本会定为MDS了，但维也纳标准因为患者没有满足确定标准，而将其列为高度疑似MDS，建议随访至达到确定标准再诊断，显示出了少有的严谨性。

所以，采用维也纳标准中辅助标准虽然会增加疑似MDS病例，但确诊MDS的门槛仍然是严格把握的。

若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，定期检查以明确诊断。

表3MDS的最低诊断标准

条件

一、必要标准

1持续（≥6月）一系或多系血细胞减少：

红细胞（Hb<110g/L）；中性粒细胞（ANC<1.5×109/L）；巨核细胞（BPC<100×109/L）

2排除其他可以导致血细胞减少或发育异常的造血及非造血系统疾患

二、MDS相关标准

（确定标准）

1发育异常：

骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%；环状铁粒幼细胞>15%

2原始细胞：

骨髓涂片中达5～19%

3典型染色体异常（常规核型分析或FISH）

三、辅助标准

（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床呈典型MDS表现者，如输血依赖的大细胞贫血）

1流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群

2单克隆细胞群存在明确的分子学标志：

HUMARA分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）

3骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（±集簇）形成显著和持久减少

（3）意义未明的特发性血细胞减少症[Idiopathiccytopeniaofuncertain（undetermined）significance,ICUS]

ICUS这一概念是在2005年日本长崎第八届MDS研讨会上，由学者MuftiG提出的，定义如下：

①持续（≥6月）一系或多系血细胞减少：

红细胞（Hb<110g/L）；中性粒细胞（ANC<1.5×109/L）；巨核细胞（BPC<100×109/L）；②不能满足MDS的最低诊断标准；③不能由其他血液系统疾病或非血液系统疾病疾病。

有些ICUS可能是MDS或MDS前期，如输血依赖的大细胞性贫血，需要对其进行随访，定期检测，以确定或排除MDS。

ICUS诊断要点见表4。

表4ICUS诊断要点

A、定义

1持续（≥6月）一系或多系血细胞减少：

红细胞（Hb<110g/L）；中性粒细胞（ANC<1.5×109/L）；巨核细胞（BPC<100×109/L）

2排除MDS（见B、C部分）

3排除其他已知的导致血细胞减少的原因（见B、C部分）

B、建立ICUS诊断的初步检查

1详细病史询问（毒物、药物及致突变剂等）

2全面临床检查，包括脾X线和超声检查

3白细胞分类和生化全套

4骨髓病理学和免疫组化检查

5骨髓涂片（包括铁染色）

6流式细胞术检测

7染色体FISH检测*

8分子生物学分析（条件许可者进行），如中性粒细胞减少者行T细胞受体重排测定

9排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV等）

C、推荐随诊项目

1每1～6月进行血细胞计数和白细胞分类、生化检查

2随访中疑似者MDS表现显著时，再进行骨髓检查

*包括：

5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53

三、发育异常的细化

（1）骨髓涂片中细胞发育异常的细化

有关发育异常形态学指标也进一步细化（表5）。

①WHO对制片及读片首先提出明确要求：

新鲜采集标本，接触抗凝剂不超过2小时。