糖代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病临床诊断和治疗指南全文Word下载.docx

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尽管两次调查方法和诊断标准不同，前者为口服葡萄糖耐量（OGTT）试验，后者应用快速测定糖化血红蛋白（HbA1c）在内的多项血糖指标，但这些数据一致提示，中国糖代谢异常的患病率在持续增加。

一、ASCVD患者合并糖代谢异常的流行现状

中国心脏调查[6]结果显示，冠心病住院患者中糖尿病患病率为52.9%，糖调节受损患病率为24.0%，糖代谢异常总患病率为76.9%。

通过空腹血糖（FPG）和负荷后2h血糖（2hPG）检测中国门诊高血压患者的糖尿病患病率为24.3%，其中有34.7%为新诊断病例[7]。

高血压患者行OGTT筛查，发现53.4%的患者为糖尿病前期，13.6%的患者合并糖尿病，且糖代谢异常患者ASCVD风险高于血糖正常者[8]。

急性卒中住院患者糖代谢异常患病率为68.7%，其中糖尿病为42.3%，新诊断糖尿病占22.9%，糖耐量异常占33.1%[9]。

且在不同类型卒中均一致，高龄患者比例更高[10]。

糖代谢异常不仅在各种亚型脑血管病患病率高，而且糖代谢异常显著增加了卒中复发、死亡的风险。

二、糖代谢异常患者合并ASCVD的现状

糖代谢异常是心血管病的危险因素。

Framingham研究的事后分析结果显示，FPG与女性冠心病风险增加相关，但未增加男性ASCVD的短期风险[11]。

另外，HbA1c可预测男性冠心病风险[12]。

DECODE研究[13,14,15]发现，糖尿病和IGT患者死亡率增高，但空腹血糖受损（impairedfastingglucose，IFG）者则没有增加。

对比3项血糖参数（FPG、2hPG和HbA1c）与死亡率和ASCVD风险的研究显示，2hPG的相关性最强。

而调整2hPG后，FPG和HbA1c与死亡无相关性。

中国卒中调查显示糖代谢异常的卒中患者1年后严重致残和死亡率较糖代谢正常患者更高（分别为2.1%和6.8%）。

另外，HbA1c水平对卒中后的死亡及复发有重要预测价值[16]。

糖代谢异常患者常常合并ASCVD危险因素。

CCMR-3B研究[17]结果显示我国2型糖尿病（T2DM）患者同时合并血压、血脂升高者占29.8%，而这些患者的血糖、血脂和血压均达标者仅占5.6%。

T2DM患者合并冠心病占14.6%，合并脑血管疾病占10.1%。

糖尿病患者并发高血压的危险也较高，高血压的累积患病率为38.4%，且随年龄增加而升高[18]。

心血管危险因素及糖代谢异常的评估

一、ASCVD患者糖代谢异常的评估

2型糖尿病是可预防或延缓的，因此早期检出糖代谢异常非常重要。

建议不同人群采取不同筛查策略（表1）。

一般人群可使用糖尿病风险评分系统评估糖尿病的风险，如在欧洲最常用的芬兰糖尿病风险评分[19,20]。

基于中国人群资料的评分有青岛糖尿病积分[21]和中国人群糖尿病风险评分[22]，可优先对HbA1c和（或）FPG值较高的个体进行评估。

表1

糖代谢异常的筛查和诊断

在ASCVD的高危人群（如肥胖、高血压或有糖尿病家族史）和患者，不需进行糖尿病风险评分，建议依据以下流程（图1）直接进行血糖异常的筛查，结合OGTT、FPG和（或）HbA1c检出糖代谢异常。

如果HbA1c和（或）FPG正常，须行OGTT，因很多患者仅表现为2hPG升高。

研究发现对门诊高血压患者行OGTT可提高35.8%糖代谢异常诊断率[8]。

图1

心内科患者血糖代谢异常的筛查流程

本指南建议采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准、糖代谢状态分类标准和糖尿病的分型体系[23]。

国外指南建议使用HbA1c作为诊断依据，但目前我国HbA1c检测方法的标准化程度不够，尚不能符合目前糖尿病诊断标准的要求。

需要注意的是，糖尿病的诊断标准是依据视网膜病变的发生发展，但大血管并发症如冠状动脉、脑血管和外周动脉病变往往更早出现。

因此，按目前血糖标准诊断为糖尿病的患者时，60%以上已存在ASCVD。

二、糖代谢异常患者ASCVD的评估

所有糖尿病患者均为ASCVD的高危人群，如伴至少1项其他心血管危险因素或靶器官损害归为极高危。

临床危险因素包括：

高血压、年龄（男性≥50岁，女性≥60岁）、高脂血症、超重或肥胖、早发心血管病家族史。

靶器官损害的筛查包括：

微量白蛋白尿、颈动脉内中膜增厚或斑块形成、脉搏波传导速度、臂-踝指数、血浆B型利钠肽和冠状动脉钙化积分。

一般人群的ASCVD危险评分方法不能准确预测糖尿病患者的心血管风险，不宜应用。

糖代谢异常患者有条件需根据患者的症状、意愿、经济情况等综合评估以决策检查如下项目，但是否能够改变糖尿病患者的预后证据不多（表2）。

表2

糖尿病患者心血管风险的评估

1．卒中风险评估：

糖尿病是卒中的独立危险因素，尤其是缺血性脑血管病，而自发性脑出血与糖尿病的关系目前存在争议[24]。

目前还没有普遍适用、简单且被广泛认可的针对中国人群卒中风险评价工具。

与冠心病的评估筛查原则一样，重点为神经系统症状、体征及恰当的辅助检查来综合评估，包括同型半胱氨酸、颈动脉及经颅多普勒超声、头颅CT、磁共振及血管成像，部分患者需要进行心血管相关检查，以筛查高危心原性栓塞患者[24]。

糖尿病患者是颈动脉病变的高危人群，而颈动脉病变是卒中发生的独立危险因素，应重视颈动脉听诊作为颈动脉狭窄的初筛手段。

针对病程较长、高龄以及血糖控制不满意的糖尿病患者，应给予积极筛查。

借助颅内外血管超声、头部CT或磁共振及血管成像手段早期发现糖尿病患者无症状性颈动脉病变或无症状性脑梗死。

但早期积极筛查是否有助于预防卒中或改善卒中预后目前尚无定论。

应根据症状及血管病变的严重程度，在安全耐受前提下，可进行注射对比剂的强化血管检查或目标血管高分辨磁共振检查，甚至全脑血管造影。

这些有创或费用高昂的检查手段，不应作为糖尿病患者卒中风险评价的常规筛查手段，应个体化选择。

2．冠心病风险评估：

对所有糖代谢异常的患者应注意询问有无冠心病的症状，有症状者及时进行相关检查及治疗。

糖尿病患者发生冠心病常无症状，对哪些患者进行筛查以及筛查是否能够改善预后尚无定论。

无症状心肌缺血的筛查手段包括心电图运动负荷、试验、动态心肌显像或负荷超声心动图等，应根据患者的具体情况选用，单独动态心电图不能诊断无症状心肌缺血。

上述检查提示无症状心肌缺血者，可酌情进行冠状动脉CT血管造影（CTA）并计算钙化积分，有利于预测预后和进一步选择治疗手段。

FACTOR-64研究对病程至少3～5年的无症状糖尿病患者随机进行CTA筛查，与常规诊治比较，未能够减少死亡、非致死性心肌梗死和不稳定心绞痛住院[25]。

因此，有下述情况患者可考虑无症状心肌缺血的筛查：

糖尿病病程长（如10年以上）或合并其他动脉粥样硬化性疾病（卒中、周围动脉粥样硬化等）。

3．外周血管疾病（PAD）风险评估：

PAD又称为外周动脉闭塞性病变，是指外周血管的动脉粥样硬化而导致的动脉狭窄、闭塞、肢体远端组织缺血坏死。

糖尿病患者是PAD的高危人群，其PAD发生率为8.0%～38.0%，远高于普通人群（3%）[26]。

糖尿病合并PAD是导致患者足部溃疡和下肢截肢的主要原因，同时PAD作为全身动脉硬化的标志，常与其他大血管并发症共存，PAD并发心脑血管疾病的危险是普通人群的3～4倍[27]。

糖尿病合并PAD具有发病率高、发病年龄轻、无性别差异、进展速度快、多个节段发生病变以及病变发生在更远端等特点[28]，且致残率和病死率高。

其临床表现各异[29]，大多数没有明显症状而不会主动就诊；

对于无症状患者，临床医师往往没有意识到其可能罹患PAD，而造成其诊断率、治疗率和知晓率均低[30,31]。

建议对于50岁以上的糖尿病患者，常规进行PAD筛查。

伴有PAD危险因素（如高龄、男性、合并心脑血管疾病、血脂异常、高血压、吸烟或糖尿病病程5年以上）的糖尿病患者更应该每年至少筛查1次，旨在溃疡出现之前就能明确诊断。

而对于有足溃疡、坏疽的糖尿病患者，不论其年龄，应进行全面的动脉病变检查及评估[32]。

糖代谢异常患者心血管危险因素的管理

糖尿病患者应采用综合管理策略，在控制血糖的同时应有效降压和降脂治疗，以最有效减少ASCVD风险。

一、血压的控制（表3）

表3

糖尿病患者血压控制的建议

高血压与糖代谢异常常合并存在，并导致ASCVD风险增高4倍。

肥胖、老年和肾病可增加高血压的患病率，而T2DM可使男性ASCVD风险增高1倍，使女性ASCVD增高2倍。

（一）降压目标

T2DM患者随机对照试验显示，将血压降低至140/90mmHg（1mmHg＝0.133kPa）以下，对心血管预后有积极的作用[33,34,35,36]。

在以白种人为主的ACCORD研究中，与标准治疗组（收缩压134mmHg）相比，强化治疗组（收缩压119mmHg）复合终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或CVD死亡）虽未明显下降，但致死和非致死性卒中事件降低41%[35]。

严重不良反应（低血压和肾功能减退）发生率从1.3%增加到3.3%，与强化治疗组应用更多的降压药物相关。

因此，该研究不支持将收缩压降至120mmHg以下。

荟萃分析提示与标准治疗比较（收缩压≤140mmHg），强化血压控制（收缩压≤135mmHg）可使全因死亡率降低10%，卒中风险降低17%，但严重不良事件增高20%[37]。

收缩压≤130mmHg与卒中降低相关，但未降低其他心血管事件终点。

ADVANCEON研究提示糖尿病患者治疗组（血压136/74mmHg）死亡率和心血管病死亡率均明显低于对照组（血压140/75mmHg）[38]。

针对我国卒中高发的特点，权衡改善远期预后和可耐受性，建议合并症较少或年轻糖尿病患者的血压目标为<

130/80mmHg。

对合并有明显蛋白尿肾病的高血压患者，也应考虑较低血压目标值（收缩压<

130mmHg）。

对65岁以上或合并疾病多的患者，可以考虑较高的血压控制目标值（<

140/90mmHg）。

如上述患者应用降压药物治疗后血压在130/80mmHg以下且耐受良好，也不需改变治疗方案并使血压目标回调。

强化血压管理的风险-获益更要基于个体化的考虑。

（二）降压治疗

包括限盐和减重在内的生活方式治疗是所有高血压患者的治疗基础。

糖尿病患者降压治疗的原则仍然是血压下降优先于药物选择，血压降低是糖尿病合并高血压患者获益的根本。

与钙通道阻滞剂（CCB）和肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）抑制剂相比，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂与T2DM发病风险增高有关[39]，但后者对确诊的T2DM是否会导致重要的代谢相关不良事件尚未明确。

无强适应证的情况下，糖尿病患者的降压治疗不首选β受体阻滞剂。

RAAS抑制剂，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）对于心血管高危的糖尿病患者获益更多。

RAAS抑制剂可预防T2DM微量白蛋白尿的发生，ACEI强化血压控制可延缓T1DM的肾病进展并降低终末期肾功能衰竭和减少心血管病事件；

ARB可延缓从微量白蛋白尿进展到蛋白尿，并改善肾病预后，但不能降低心血管死亡；

糖尿病患者可选择所有一线降压药物，伴蛋白尿的患者强烈建议给予RAAS抑制剂，大多数患者需要联合两类以上不同机制药物治疗。

但不建议联合应用RAAS抑制剂。

此外，因糖尿病患者常常存在夜间血压升高，经24h动态血压监测评估后可考虑在睡前服降压药以控制血压。

建议在患者能耐受的情况下尽早血压达标，并坚持长期达标。

治疗2～4周后评估血压如未达标，应及时调整用药方案。

二、血脂的管理（表4）

表4

糖尿病患者血脂异常的治疗建议

T1DM患者的甘油三酯（TG）水平正常，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）正常或略升高。

T2DM患者常合并多项血脂异常，主要为空腹和餐后TG中度升高和HDL-C降低，以及富含TG的脂蛋白升高，包括乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和小而密的低密度脂蛋白颗粒。

肝脏中脂质进出不平衡引起肝脏脂肪累积（非酒精性脂肪肝病），导致大VLDL颗粒和TG水平增加。

（一）血脂异常与大血管病变

TG升高和低HDL-C可导致ASCVD风险增加，但经HDL-C校正后，TG与ASCVD的相关性降低，低HDL-C是预测ASCVD的独立危险因素。

FIELD研究和ACCORD研究结果表明：

血脂异常（LDL-C≥2.6mmol/L、TG≥2.3mmol/L和HDL-C≤0.88mmol/L）患者CVD事件发生率显著增高[40,41]。

ERFC研究[42]提示HDL-C每升高0.38mmol/L，冠心病风险降低22%。

（二）血脂异常与微血管病变

FIELD研究中，非诺贝特可减少T2DM患者的蛋白尿并延缓估算的肾小球滤过率（eGFR）进展[43]。

FIELD研究中非诺贝特组患者需激光治疗的视网膜病变下降，但与血脂水平无关。

ACCORD研究中他汀和非诺贝特联合治疗可减少视网膜病变的进展，TG>

2.3mmol/L的患者使用非诺贝特可减少视网膜病变和周围神经病变，但降脂治疗并不直接减少视网膜病变。

（三）血脂异常的治疗

1．T2DM患者的一级预防：

CARDS中纳入2838例糖尿病患者，因阿托伐他汀组主要终点（首次急性冠心病事件）降低37%而提前终止[44]，HPS研究中辛伐他汀（40mg/d）降低了33%主要终点事件[45]，ASCOT研究糖尿病亚组中，阿托伐他汀降低23%主要心血管事件[46]。

ASPEN研究[47]随访4年发现，阿托伐他汀虽然降低了糖尿病患者血脂水平，但主要心血管事件下降不优于安慰剂组。

2．T2DM患者的二级预防：

他汀类药物在糖尿病二级预防人群的获益数据主要来自随机对照试验的糖尿病亚组。

14项随机对照试验（共纳入18686例糖尿病患者）的荟萃分析提示，LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件降低21%，全因死亡率降低9%，糖尿病患者与非糖尿病患者获益相似[48]。

强化剂量他汀可降低冠心病复合终点10%，但不能降低死亡率[49]。

强化降低LDL-C可延缓糖尿病患者的粥样硬化斑块进展，他汀基础上加用依折麦布可进一步降低LDL-C。

IMPROVEIT研究结果提示[50]，依折麦布联合辛伐他汀可进一步降低急性冠状动脉综合征（ACS）患者的LDL-C水平，主要终点事件下降6%，糖尿病亚组患者更优。

SHARP研究结果显示与安慰剂相比，辛伐他汀联合依折麦布治疗的慢性肾脏病患者，主要动脉粥样硬化事件降低了17%[51]，且糖尿病患者与非糖尿病患者相似，但因糖尿病患者本身风险更高，其绝对获益更大。

3．T1DM：

CTT研究分析了1466例多数伴有CVD史的T1DM患者，结果显示CVD事件风险降低与T2DM患者相似[48]。

尽管没有年轻T1DM患者的数据，但对有CVD高风险患者应考虑他汀治疗。

（四）他汀类药物的安全性

临床研究证明他汀类药物具有良好的耐受性和安全性，肌病和横纹肌溶解症主要与剂量有关。

HPS2-THRIVE研究[52]的事后分析结果显示，在同等剂量他汀治疗下中国受试患者严重不良反应如肌病或肌溶解、糖代谢紊乱加剧或肝酶升高的发生率较欧洲受试患者更高，说明中国人群对他汀及联合应用烟酸的耐受性低于欧洲人群。

联合调脂治疗可增加不良反应风险。

吉非罗齐和他汀存在药代动力学的相互作用，故应避免联合使用，但非诺贝特与他汀可以联合。

对于甘油三酯水平极高的患者（TG>

5.65mmol/L），应该采取降低TG为主的治疗，此后再起始他汀治疗。

如需联合用药，要严密监测不良反应。

纳入91140例患者的荟萃分析提示他汀类药物与新发T2DM相关（OR＝1.09）[53]，即255例患者治疗4年可发生1例T2DM。

同时，他汀类药物每降低LDL-C1mmol/L可以预防5.4个心血管事件。

5项他汀试验的荟萃分析显示，与中等剂量（辛伐他汀20mg或普伐他汀40mg）相比，新发糖尿病风险随他汀治疗强度增加而增高[54]。

强化治疗组每年每1000人可见2例新发糖尿病，而CVD事件减少6.5例。

纳入27项随机试验的荟萃分析证实，对于5年主要血管事件风险低于10%的个体，LDL-C每降低1mmol/L，每治疗1000人5年减少11个CVD事件且并不增加癌症或其他原因所致的死亡。

尽管研究发现他汀治疗与新发糖尿病风险相关，但他汀对糖尿病患者的获益大大超过风险。

（五）降低剩余风险

LDL-C达标的T2DM患者的心血管病事件风险仍然较高[55]，治疗高TG（>

2.2mmol/L））和（或）低HDL-C（<

1.0mmol/L）可使患者进一步获益。

FIELD和ACCORD两项研究中，非诺贝特主要降低了TG（22%），而HDL-C升高不明显（分别为2%和2.4%）。

荟萃分析证实贝特类可降低主要CVD事件，但未能降低心血管死亡率[56,57]。

低HDL-C与高TG血症共存常见于代谢综合征和糖尿病患者，但尚无证据支持升高低HDL-C可减少心血管事件。

胆固醇酯转运蛋白抑制剂使HDL-C升高了30%～40%，但未能降低心血管事件[58,59]。

同样烟酸可升高HDL-C（15%～30%），也未发现任何心血管获益[60]，且不良事件风险增高[61]。

三、抗栓治疗（表5）

表5

糖尿病患者抗血小板治疗建议

血小板激活在动脉粥样硬化发生发展的过程中起着关键作用。

T2DM患者的餐后和持续血糖升高均是血小板激活的重要因素。

1．阿司匹林：

阿司匹林抑制血栓素A2（TXA2）依赖的血小板活化，不可逆的灭活血小板环氧化酶1（COX-1）活性而抑制血小板聚集[62]。

与非糖尿病患者相同，糖尿病患者长期治疗的推荐剂量为75～100mg/d。

但研究发现，在糖尿病患者中上述常规剂量的阿司匹林不能完全抑制血小板COX-1活性和TXA2依赖的血小板功能，可能与糖尿病患者血小板更新过快有关[61]。

小规模研究提示阿司匹林每天2次更有效[63,64]。

二级预防：

有症状的CVD患者，无论是否存在糖尿病，抗血小板治疗（主要是用阿司匹林）效果相同[65]。

因此，对ACS和稳定性冠心病的二级预防，推荐小剂量阿司匹林[62]。

一级预防：

阿司匹林在ASCVD一级预防中的获益和风险存有争议。

针对糖尿病患者的3项一级预防研究和另外6项研究中糖尿病亚组的荟萃分析发现，阿司匹林使冠心病和卒中风险分别非显著性降低9%及15%[66]。

上述研究中糖尿病患者共11787例，其10年预期冠心病事件发生率跨度大（从2.5%到33.5%）[66]，阿司匹林仅能轻度降低心血管事件风险。

因此，不推荐ASCVD低危的糖尿病患者使用阿司匹林[67]。

纳入6项一级预防试验的荟萃分析指出，阿司匹林治疗导致颅外出血（主要是胃肠道）增高55%[68]。

这些研究排除了胃肠出血高风险患者，老年人也较少。

合并糖尿病的患者，血管事件发生率增高2倍，同时颅外严重出血风险增高50%[68]。

因此，建议糖尿病患者应充分平衡获益和出血风险，合理使用阿司匹林。

合并下述3项及以上危险因素者，如无禁忌证建议服用阿司匹林75～100mg/d：

男性>

50岁或女性绝经期后、高血压（血压控制到<

150/90mmHg）、高胆固醇血症、肥胖（体质指数≥28kg/m2）、早发心脑血管疾病家族史（男<

55岁、女<

65岁发病史）、吸烟。

30岁以下或80岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防获益的证据，需个体化评估。

所有患者使用阿司匹林前应权衡获益/出血风险比。

对于阿司匹林导致的消化道溃疡出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，而应在阿司匹林基础上联合抑酸治疗。

2．P2Y12受体拮抗剂：

P2Y12受体拮抗剂主要包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。

氯吡格雷不可逆的阻断二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体，可用于阿司匹林不能耐受，或伴有症状的PAD患者。

ACS和拟行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者需联合氯吡格雷（75mg/d）与阿司匹林（75～100mg/d）。

在TRITON-TIMI38研究中，普拉格雷预防ACS后复发性心肌缺血事件优于氯吡格雷，但大出血风险增高[69]。

但糖尿病亚组获益同时不伴出血风险的增高[70]。

PLATO研究提示替格瑞洛降低ACS后1年的死亡率优于氯吡格雷[71]，减少糖尿病患者的缺血事件且不增加出血风险[72]。

对伴有肾损害的ACS患者，替格瑞洛优于氯吡格雷[73]。

合并糖尿病应考虑选择较强的P2Y12受体拮抗剂。

四、多重危险因素管理

存在糖代谢异常的患者需要尽早评估下列情况，并保证治疗达标：

（1）危险因素（如生活方式包括吸烟、高血压和血脂异常）；

（2）微血管和大血管病变，包括自主神经病变；

（3）合并症，如心力衰竭和心律失常；

（4）心肌缺血：

运动试验、负荷超声心动图或心肌核素显像；

（5）左心室功能：

超声多普勒、磁共振成像检查。

Steno-2研究[74]证实强化治疗组（目标HbA1c<

6.5%、TC<

4.5mmol/L和血压<

130/80mmHg，RAAS抑制剂和小剂量阿司匹林）微血管和大血管事件降低约50%。

随访13年时，强化治疗组死