阿加曲班合成工艺流程设计Word文档格式.docx

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0.5h，升温至 

25~30℃，

继续搅拌两小时，将反应体系 

PH 

调为 

2.7，合计 

2.5h。

3.5h。

工序二：

浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间 

4.5h。

工序三:

残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤 

3 

次，计 

1h,干燥得中间体 

1，四

氢呋喃加入搅拌使其溶解，计 

1h。

2h。

工序四：

中间体 

1 

的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋

喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶

液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计 

1.5h，滴加三乙胺，升温至 

0~5℃，

搅拌反应两小时，合计 

3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，

需时 

1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时 

滤液进

行减压浓缩，计 

2h，无水乙醇加入反应釜，25~30℃下搅拌至全溶，调 

至

9~10，计时 

1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时 

10h，反应液减压浓缩，

计时 

2h，加入水，调 

为 

9，计时 

0.5h,总时间 

20h。

工序五：

将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时 

1.5h，调 

5，用四

氢呋喃萃取两次，计时 

1.5h，总时间 

3h。

工序六：

将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，

3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气

置换，70~80℃反应十二小时，合计 

14h，总时间 

17h。

工序七：

将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间 

0.5h。

工序八：

滤液减压浓缩，计 

2h，残余物中加三氯甲烷，调 

5~7，计

5

质

物

N

-硝基

-L-精

氨酸

-甲基

喹啉-

8-磺

酰氯

三

乙

胺

（

2R,4

R）-

4-甲

基-

2-哌

啶甲

酸乙

酯

四

氢

呋

喃

无

水

醇

氯

甲

烷

酸

氧

化

磷

熔点

（℃）

257

158-

159

-114.8

闪点：

90.5

°

C

-

108.

114.1

-63.5

-84

1.25

-98

沸点

——

371.5

89.5

226.

65-

66

78.3

61.3

77

105.8

64.5-

64.7

分子

式

C6H13

N5O4

C10H8

ClNO2

S

C6H15N

C9H1

7NO2

C4H8

O

C2H6O

CHCl3

CH3CO

OC2H5

POCl3

CH3OH

相对

密度

1.659

1.424

0.7

0.96

9

0.89

0.79

1.50

0.902

1.645

0.791

8

摩尔

质量

219.1

985

241.6

101.19

171.

2368

72.1

46.06

119.3

88.11

153.3

32.04

0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计 

1.5h,滤液在

40~50℃下减压浓缩计时 

2h,总时间 

6.5h。

工序九：

回流，总时间 

工序十：

搅拌结晶，总时间 

12.5h。

工序十一：

过滤干燥，总时间 

2.2 

生产过程中各物质的理化性质

6

（g.m

ol−1）

备注

室温

下保

存

闪点

178.5

℃

外观无

色油状

液体，

有强烈

氨臭

溶性微

溶于水，

溶于乙

醇、乙

醚、丙

酮等多

数有机

溶剂

密

封

保

储存

于阴

凉、

通风

的库

房

在光

照下

遇空

气逐

渐被

氧化

生成

剧毒

的光

气，

故需

保存

在密

封的

棕色

瓶中。

无色

透明

易挥

发，

对空

气敏

感，

能吸

收水

分

的带

刺激

性臭

味的

液体

密封

年目标产量

20t

生产余量

1.3t

年工作日

320d

批产量

35kg

批投料时差

12.5h

2.3 

物料衡算

7

输入

输出

名称

组分

N-硝基-L-精

84kg（361.8

9mol）

2.287%

中间体一

140kg（315.5

7mol）

3.812%

3-甲基喹啉-

8-磺酰氯

105kg（434.

268mol）

2.859%

17.5kg

0.476%

氢氧化钠溶

液

723.78L（92

2.81kg

25.124%

碳酸钠

57.540kg

1.567%

54.663kg

1.487%

四氢呋喃

724L（644.36

kg）

17.533%

641.1382kg

17.45%

单元操作

投料

转移物料

浓缩

冷却结晶

干燥

抽滤

总计

损失

0.2%

0.1%

0.3%

0.4%

1.4%

2、物料平衡表

度为 

99%，其他各中间体及原料的纯度为 

95%。

依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：

一：

中间体一的制备

产率 

87.2%，投入精氨酸 

315.57/87.2=361.89mol,质量 

84kg，投入氢氧化

钠溶液 

723.78L（922.81kg），碳酸钠 

57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯

434.268mol（105kg），四氢呋喃 

724L（644.36kg），甲醇 

977L（773.588kg），纯

化水 

362*3L。

1、反应方程式

甲醇

977L（773.5

88kg）

21.045%

768.173kg

20.909%

纯化水

三次投入量

362*3L（108

6kg）

29.567%

1949.7kg

53.0569%

副产物及杂

31.5kg

0.8576%

70.4279kg

1.906%

3673.298kg

100%

140kg（315.57

mol）

2.656%

中间体二

178kg（259.4

3.377%

（2R,4R）-

4-甲基-2-哌

67.452kg（394

.46mol）

1.2796%

13.49kg

0.2559%

二：

由中间体一合成中间体二

82.2%，需中间体一 

259.4/82.2%=315.57mol,质量 

315.57*422/

0.95=140kg,需四氢呋喃 

1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷 

78kg,需（2R,4R）

-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 

315.57*0.1/0.08=394.46mol（67.452kg），需三乙胺

94.67kg，需饱和食盐水 

2367L（3148kg）分两次投入。

（2R,4R）-4-甲基-2-哌

啶甲酸乙酯

1959L（1743

.51kg）

33.068%

1728.67kg

32.796%

三氯氧化磷

78kg

1.48%

29.529kg

0.5597%

饱和食盐水

2367L（3148

59.734%

3138.556kg

59.53%

三乙胺

94.67kg

1.796%

110.632kg

2.099%

72.761kg

1.38%

5271.632kg

三：

由中间体二合成中间体三

产率为 

75.4%，中间体二的物质的量 

195.6/75.4%=259.4mol，质量

259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇 

1297L（1024.63kg），需水 

217L（217kg），乙

酸乙酯 

434L（348.068kg），四氢呋喃 

872L（776.08kg），饱和氯化钠

436L（579.88kg）,假设加入氢氧化钠 

600mol（2.4kg）.

氢氧化

钠

10

178kg（259.4mol）

5.694%

中间体三

113kg（159.6

3.61%

无水乙醇

1024.63kg（1297

L）

32.778%

副产物及杂质

65.646kg

2.1%

氢氧化钠

2.4kg（600mol）

0.076%

1021.556kg

32.68%

乙酸乙酯

348.068kg（434L）

11.13%

347.024kg

11.1%

217kg（217L）

6.94%

771.423kg

24.664%

776.08kg（873L）

24.82%

214.83kg

6.87%

饱和氯化

钠溶液

579.88kg（436L）

18.55%

氯化钠溶液

576.9806kg

18.457%

1.36kg

0.0435%

14.2384kg

0.455%

3126.058kg

100

%

3126.05

8kg

重量

组成

四：

由中间体三合成中间体四，产率 

49.8%。

中间体三物质的量

97.4/49.8%=195.6mol，质量 

195.6*553/95%=113.86kg，需无水乙醇

1485L（1173kg）,需三氯甲烷 

435L（652.5kg）,假设反应釜中冲入

400mol（0.8kg）氢气。

1、反应方程式：

氢气

113.86kg（

195.6mol）

5.86%

53kg（97.4mol）

2.73%

副产物及

杂质

61.26kg

3.16%

0.8kg（400m

ol）

0.04%

0.4kg（200mol

）

0.02%

三氯甲烷

435L（652.5

33.63%

647.9325kg

33.40%

1485L（117

3kg）

60.46%

1164.789kg

60%

12.7785kg

0.65%

1940.16kg

五：

由中间体四精制得阿加曲班，实验室产率为 

71%，实际工业产率为

70%。

则批产量 

35kg 

阿加曲班原料药中含纯阿加曲班

35*99%=34.65kg（68.2mol）。

中间体四物质的量为 

68.2/70%=97.4mol，质量

97.4*508/95%=53kg。

由计算得，需纯化水 

2061L。

2、物料平衡表：

12

粗阿加曲班

2.5%

精制阿加曲班

1.656%

2061kg（2061L

97.5%

2000kg

94.61%

18kg

2.89%

61kg

2114kg

2.4 

物料平衡图

13

14

部件名称

罐内

夹套

填料密封

机械密封

设计压力（Mpa）

0.2

0.4

0.6

设计温度（℃）

200

工作温度（℃）

0—180

高电压实验（KV）

20

瓷层厚度（mm）

0.8—2.0

耐温差急变性

冷冲击 

110 

热冲击 

120

723.78L

724L

（三）确定设备类型及大小

（1）工序一（缩合）

加入物料：

有效容积 

VR1 

= 

1400L

填充系数η 

0.75

VT1 

=

1400

1866L

（2）工序二（减压浓缩）

上一步反应液1400L

15

参数

加热

釜容

积

（L）

压力

（Mpa）

蒸发

能力

（kg/

h

面积

（㎡）

冷凝

冷却

受液

槽容

耗能

h）

真空

度

（Mpa

ZN-

2000

<

0.09

350

5.5

18500

403

-0.09

标准

型号

过滤

内直

径

（mm）

公称

容积

简体

高度

滤饼

浆叶

提升

搅拌

电机

功率

（KW）

设备

净重

（Kg）

总高

1200

1.0

1280

1000

250

7.5

4147

3835

四氢呋喃（总体积）

1959L

135L

2367L

V'

R2 

1450L

VR2 

VT2 

（3）工序三（过滤洗涤干燥）

选型：

洗涤过滤干燥一体机，日过滤量约 

1300L，工作量较小可以选用过

（4）工序四（缩合+水解）

①缩合

16

公称容

量（L）

实际容

电热功

率

（kw）

简体直

外盘管

传热面

（m³

内盘管

结构类

型

电机功

搅拌速

（n/mi

n）

6000

6600

非电加

热

1800

10.323

8.7

闭式

0~160

塔身规格

塔身材质

有效高度

CQ-Z150-S

Ф1500mm

不锈钢

1500mm/2000mm

V 

'

R3 

4437

有效容积4400L

VT 

4400 

÷

0.75 

5867L

②酯水解

加入无水乙醇1297L

两步反应在一个反应釜里进行，因此满足最大工作量的需求即可，又反应

过程中加入氢氧化钠调节 

pH，且涉及到温度切换，所以我们选用耐碱且易于温

（5）工序五（萃取）

一台逐级逆流筛板塔，基本原理是轻、重相在每块塔板上错流流动，

结构简单，萃取效率高，满足我们工艺上需要快速分离的要求，是常用的液-液

（6）工序六（氢化还原—高温高压）

无水乙醇（反应釜中加入的最大

液体体积）1485L

17

内径/

内高

盘管传

热面积

㎡

设计压

力 

Mpa

工作温

度 

加热方

夹套工

作压力

搅拌转

速

r/min

率 

kw

3000L

1300/3

050

5—8

2.5-10

40～+4

50℃

夹套蒸

汽

0.1-

1.6

0～500

11/15

R1 

1485L

2333L

（7）工序七

硅藻土过滤机其参数如下；

根据我们的工作需求（约 

2t），我们选用面积为 

0.25㎡,筒体直径为

ф300mm 

的过滤机。

（8）工序八（静置分层+减压浓缩）

加入液体总体积520L

R6 

520L

VR6 

500L

VT6 

667L

由于反应釜中加入三氯甲烷，所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为

18

内锅尺

寸（mm）

外锅尺

减速机型

号

电机功率

搅拌速度

n/min

1000L

1215L

B3

60-80

规格 

L

内筒直径

фmm

夹套直径

保湿层

电动机动率

KW

搅拌转速

2500

1500

1700

90-120

（9）工序九（回流）

加入纯化水体积2061L

一台容量为 

2500L 

的回流釜，冷凝装置为列管式冷凝器。

（10）工序十（结晶）

（11）工序十一（过滤干燥）

选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机

说明：

对于逐级逆流筛板塔的选择，主要有以下几个方面的原因：

1.逐

级逆流筛板塔耗能较少，相比于离心萃取设备有较高的经济效益。

2.逐级逆流

筛板塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备，但是此工艺一次所需萃取量较

少，能够符合萃取要求。

3.逐级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃

取分离，对于分离效果有较高的要求，而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知：

重液在重力以及筛板的作用下，会分散成小液滴，易于轻液萃取剂与之接触，

大幅度的提高萃取效果。

（四）带控制点的工艺流程图

19

（五）工艺优化说明

1、生产甘特图

由甘特图可以看出，我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况，所以在这

两步中我们都安排了两台反应釜。

2、工艺优化

①在实验室合成中，工序四和工序六中分别有 

8h 

12h 

的无水硫酸钠干燥过程，

据分析，实验室中进行干燥是为了提高产率，但在后续的工序中又加入了水，

所以我们认为在工业生产上不必进行此步骤，这样我们就节省了 

20h 

的生产时

间，大大缩短的生产周期。

②我们每隔 

12.5h 

投一批料，为设备的清洗维修留足了时间

③采用部分步骤双台设备的设计，使批产量减少，一方面我们可以选用较小的

设备，容易生产操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反应条件更接近实验

室条件，提高产率和产品质量。

另反应中中有温度的变化，较小的设备也可以

更快的调节温度。

④我们生产的阿加曲班合成步骤较多，为了减少设备，缩小生产车间面积及降

低能耗，我们把在多个步骤合并在一台反应釜里进行，如工序四进行缩合和水

解两步反应，工序六进行浓缩和氢化还