一次性语音管形吻合器灭菌验证报告Word格式.docx
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2.13、YY/T1267-2015适用于环氧乙烷灭菌的医疗器械的材料评价
2.14、YY/T1268-2015环氧乙烷灭菌的产品追加和过程等效
3.术语和定义
3.1处理
在加入环氧乙烷之前，对灭菌周期内的产品进行处理，以达到预定温度和相对湿度。
3.2灭菌周期
在一密闭的柜室内，包括进行去除空气、处理（若采用）、加入灭菌剂、EO作用、去除EO和换气（若采用）的一系列处理步骤。
3.3换气
通过：
a）多次交替将经过滤的空气或惰性气体加入柜室，然后再抽空柜室内气体的过程；
或
b）不断将经过滤的空气通过被灭菌物品和柜室，以去除物品和柜室中灭菌剂的过程。
3.4亚周期
与半周期的灭菌过程相比，作用时间更短的灭菌周期。
3.5半周期
与日常灭菌过程相比，作用时间减少50%的灭菌周期。
3.6全周期
与半周期的灭菌过程相比，2倍作用时间的灭菌周期。
3.7灭菌过程
完成灭菌所需的全部处置步骤，包括预处理（若采用）、灭菌周期、通风。
3.8灭菌
使产品无任何类型存活微生物的过程。
3.9灭菌剂
在规定条件下能够杀死微生物的物理或化学物质或两者的结合体。
3.10无菌
无存活微生物
3.11无菌保证水平
灭菌后，在单位产品上检出存活微生物的概率。
3.12环氧乙烷注入时间
从环氧乙烷最初进入灭菌机开始到环氧乙烷混合气体加入结束阶段的时间。
3.13作用时间
过程参数保持在规定的公差内的持续时间。
3.14过程参数
过程变量的规定值。
3.15过程变量
灭菌过程中的灭菌环境，它的变化会改变过程的灭菌效果。
3.16过程挑战器械（PCD）
对灭菌过程具有确定抗力，并用于灭菌性能的评估的器械。
3.17过度杀灭
具有与产品生物负载相等或较大抗力的生物指示剂孢子对数下降值至少为12的灭菌过程。
3.18产品族
将包装特性、产品的材质、产品的组成结构、生产工艺等相近的产品归为一个产品系列，称为产品族。
3.19EO处理组
能在相同EO灭菌过程中进行灭菌的产品或产品族的组合。
3.20露点
饱和水蒸气压与大气中的水蒸气分压相等时的温度。
降低大气温度至露点以下将产生水的冷凝物。
4.质量管理体系
4.1文件
4.1.1应规定灭菌开发、确认、常规控制和产品放行程序。
见《过程确认控制程序》
4.1.2ISO11135-2014本部分所要求的文件和记录应由指定人员进行审核和批准。
文件和记录应按照ISO13485:
2003的使用条款进行控制。
4.2管理职责
4.2.1应规定实施和满足ISO11135-2014本部分规定要求的职责和权限。
职责应按ISO13485:
2003的适用条款分配给有能力的人员。
4.2.2如果ISO11135-2014本部分的要求由具有独立质量管理体系的多个组织承担，则各方的职责和权限应加以规定。
4.3产品实现
4.3.1应规定采购程序。
这些程序应符合ISO13485:
2003使用条款的要求。
见《采购控制程序》。
4.3.2应规定产品标识和可追溯性程序。
2003，ISO13485使用条款的要求。
见《产品标识和可追溯性控制程序》。
4.3.3应规定用于满足ISO11135-2014本部分要求的所有设备，包括测量仪器的校准制度，符合ISO13485:
2003适用条款的要求。
见监视和测量装置控制程序。
4.4测量、分析和改进—不合格品控制
应规定不合格品控制、纠正和纠正预防措施控制程序。
见《不合格品控制程序》，《纠正和预防措施控制程序》。
对产品没有造成损伤的情况下，灭菌过程取得预期效果的能力。
5.确认小组成员
姓名
职务
职责权限
陈文静
管理者代表
验证小组组长，负责验证方案和验证报告的批准。
技术部经理
技术部
负责验证方案的设计及验证方案撰写，负责安装确认、运行确认、性能确认。
设备的维护和保养及验证方案的实施。
产品工程师
协助验证方案的实施以及相关验证报告的编制，确保验证结论正确可靠协助验证方案的实施。
检验员
质量部
负责样品的过程检验。
化验员
负责样品微生物、纯化水、无菌检测、成品检验等
灭菌操作员
生产部
负责灭菌器操作，协助验证方案的实施。
设备管理员
负责设备的维护保养。
生产计划员
负责产品生产计划编制。
6.确认实施方案
验证时间：
2015年月日至2015年月日
6.1验证前准备
6.1.1人员确认
见《验证人员资格确认表》验证人员资格确认
6.1.2生物指示物
生物指示物的选用应符合GB18281.2-2015标准要求，并验证分承包方的生产资质。
6.1.3灭菌剂
6.1.3.1灭菌剂的特征
常用灭菌方法有环氧乙烷灭菌、湿热灭菌和辐照灭菌。
本公司生产的一次性医疗器械及包装的主要材料ABS树脂和不锈钢材料。
由于ABS树脂材料不耐受高温，因此不适用湿热灭菌。
而辐照灭菌对产地、设备和人员等要求较高，分布不广泛，同时考虑成本以及时效性，未选用辐照灭菌。
利用环氧乙烷进行灭菌应用广泛，其对制造医疗器械的一系列材料的效果已得到全面的研究和记录，医疗器械及包装材料与环氧乙烷具有较高的适应性，故本公司采用环氧乙烷灭菌方法。
环氧乙烷灭菌效果及对具体产品性能的影响见本报告。
6.1.3.2灭菌剂使用前或者使用中的贮存条件是否符合规范见《环氧乙烷存放管理制度》
6.1.3.4灭菌剂组成，储存条件，有效期
灭菌剂EO含量≥99.95%，储存温度不高于30℃，有效期为夏天20天，冬天90天。
6.1.3.5杀灭微生物特性
EO的灭菌剂的杀灭微生物的能力已经得到公认，本部分不必另行评估。
6.1.3.6灭菌剂对材料的影响
由于环氧乙烷对制造医疗器械的一系列材料的效果已得到全面的研究和记录，详见YY/T1267-2015适用于环氧乙烷灭菌的医疗器械的材料评价，本方案不用评价环氧乙烷对材料的影响。
但本方案评估环氧乙烷灭菌对产品性能的影响。
详细见10.6产品性能鉴定。
6.1.3.7灭菌用环氧乙烷应符合GB13098-2006标准要求；
分承包方应提供协议、环氧乙烷检测报告、生产日期、有效期限等产品资料并核实验证。
6.1.4产品的初始污染菌
产品在灭菌前必须进行产品的初始污染菌测试，测试方法参见《初始污染菌操作规程》及《初始污染菌检验报告》
7.过程和设备特性
7.1过程特性
7.1.1应规定和记录灭菌过程安全运行并具有再现性所需的过程变量和设备的范围。
在经过灭菌确认后，将形成一系列的过程参数，包括公差。
7.1.2灭菌过程包括灭菌周期和通风（解析）过程。
7.2设备特性
7.2.1应开发和记录所用设备的规范。
该规范应包括灭菌、解析区。
见灭菌设备的安装确认报告和运行确认报告。
灭菌器
设备型号：
HMG-6
设备编号：
BS-J031
设备出厂编号：
9834
生产厂家：
江阴华清机械设备有限公司
灭菌器内腔尺寸：
2.75×
1.35×
1.7容积6m3
控温范围:
0-100℃
最大功率：
50w
电源电压：
380V
配置传感器:
温度探头5个（量程0-100℃）,湿度探头1个（量程0-100%RH）,压力计1个（量程-0.5-1.5MPa）。
详细的信息见灭菌设备的安装确认报告和运行确认报告
a）过程中使用其它气体的描述，及其进入灭菌机的方式；
空气：
在复压过程中，通过灭菌机顶部的细菌空气过滤器的过滤后进入灭菌机内。
蒸汽：
将纯化水加热汽化，通过辅助管路经除冷凝水后将蒸汽加入到灭菌机内。
b）监视、控制和记录灭菌过程的设备的描述，包括探头的特性和位置；
见灭菌设备的安装确认。
c）灭菌故障的表现形式；
通过声光报警，指示灭菌故障。
如当温度低下时，灭菌设备的报警灯亮。
d）安全特性，包括人员和环境保护；
7.3过程特性
a）应规定和记录灭菌过程安全运行并具有再现性所需的过程变量和设备的范围。
b）灭菌过程包括灭菌周期和通风（解析）过程。
c）灭菌剂进入成分及进入灭菌柜的方式；
灭菌剂由纯EO。
通过特定的气化器，利用压差将灭菌剂气化后经辅助管路导入到灭菌机内。
8.产品定义
8.1本灭菌确认产品
一次性语音管形吻合器产品目录见表1
产品名称
规格型号
DHY14（17、19、21、24、26、29、32、34）
8.2产品包装
产品主要包装形式为：
纸塑袋的结构能保证良好的透气性，蒸汽和EO均能顺利的透过。
各产品包装形式见下表。
表2产品包装形式
无菌小包装材料描述
外包装描述
纸塑袋：
一面透析纸，另一面吸塑盒
瓦楞纸箱
8.3产品构成
产品构成请参见各产品技术文档、产品标准和作业指导书等。
8.4灭菌产品装载方式
待灭菌产品均采用“瓦楞纸箱”装载灭菌及解析，具体规定见下表，见码放分布图
产品装载列表3
满载箱数
24箱/柜
NO.
单箱满载数
1
36
8.5过程挑战器械的选择
8.5.1最难灭菌产品的选择
根据我公司各被灭菌的产品包装特性、产品的材质、产品的组成结构、生产工艺等都不一样，需用每种产品来确定一种最难灭菌的产品作为过程挑战器械。
最具难灭菌产品为一次性语音管形吻合器DHY34作为过程挑战器械。
8.5.2将生物指示剂放置在过程挑战器械的最难灭菌部位
将生物指示剂放到产品最难灭菌部位，然后按日常方法包装。
一次性语音管形吻合器DHY34，最难灭菌部位为吻切组件内腔内，结构比较复杂。
如图
最难灭菌产品一次性语音管形吻合器DHY34
生物指示剂放置位置（吻切组件内腔内）
8.6产品安全及性能
8.6.1应确认在对产品/包装有最大挑战性的过程参数下，在经过规定的灭菌过程后，产品及其包装符合安全、质量和性能的要求。
灭菌后产品的安全、质量和性能见全周期确认。
8.6.2应确定产品经灭菌后产品的生物学安全性
由于环氧乙烷对制造医疗器械的一系列材料的效果已得到全面的研究和记录。
本部分无需对灭菌后的产品生物学安全性进行评估。
8.6.3应建立降低EO残留量水平的方法，使残留量下降到标准规定的最大允许范围。
灭菌完成后进行强排解析，解析14天后进行环氧乙烷残留量检测。
8.7微生物特性
8.7.1应规定和维护一个系统，确保产品中的微生物特性和产品的清洁度处于受控状态，且不会降低灭菌过程的有效性。
见《净化车间卫生管理规定》
8.7.2应证明8.7.1规定的系统的有效性，主要手段有在规定的时间间隔内进行生产环境及产品生物负载的检测。
见《产品初始污染菌操作规程》和《净化车间卫生管理规定》及相关记录。
8.7.3在进行性能验证前，分别抽取5套十万级净化系统生产出的一次性语音管形吻合器进行初始污染菌数检测，以确认生物指示物相对于产品生物负载的充分性和适宜性。
9.灭菌过程
9.1影响灭菌过程的因素
影响环氧乙烷灭菌的因素很多，主要有温度、压力、环氧乙烷浓度、相对湿度等。
9.1.1温度
环氧乙烷的杀菌作用、灭菌时间、对物品的穿透能力与温度密切相关。
在一定的范围内，随着温度的升高，环氧乙烷的杀菌作用加强，同时也能增强其穿透力和缩短灭菌作用的时间。
温度的常规极限通常在27℃-63℃，一般常用的合适温度为50±
3℃。
但是当温度高到足以使药物发挥最大作用时，再升高温度，则杀菌作用亦不再加强。
在较高的温度下（例如40℃-57℃）环氧乙烷的用量为440mg/L、880mg/L和1500mg/L，其消毒作用是一样的。
用环氧乙烷消毒时通过适当的提高温度，可以节省环氧乙烷用量与缩短消毒时间。
1）负载试验应在受控条件下进行一段时间的预处理在气体作用过程中，使被灭菌物品内达到规定温度和相对湿度。
它同以下因素有关：
产品；
规格（长*宽*高）；
数量（箱）；
总载量（不大于80%）；
一次性语音管形吻合器；
64.0cm×
60.0cm×
45.0cm；
总装载箱数为24箱。
堆放：
装载物品不能接触柜壁，有一定距离间隔。
小包装材料：
大小、厚度；
大包装材料：
尺寸、含中包装数；
水箱温度（℃）；
被灭菌物品的温度（℃）；
2）
9.1.2预真空
预真空度的大小决定残留空气的多少，而残留空气可直接阻止环氧乙烷气体、热、湿气到达被灭菌物品的深层、长管内部。
所以灭菌过程尤其是预湿前真空度对灭菌效果影响巨大，为使EO在灭菌器柜室和被灭菌物品内均匀分布达到可以重现，加入灭菌剂之前必须控制柜内残留空气的含量，因为在静态条件下EO不能很好与空气混合。
一般的做法是靠抽真空将空气排出，一般抽真空到-25Kpa。
9.1.3环氧乙烷浓度
工业上不常采用低于300mg/L和高于1200mg/L的环氧乙烷气体浓度。
低于300mg/L浓度的环氧乙烷气体在实际的工艺时间内不会产生确实有效的、足够的环氧乙烷分子。
高于1200mg/L的浓度不会缩短工艺的时间但为了增加工艺所需气体量加以采用。
灭菌的效果是环氧乙烷分子的分子碰撞及受灭菌的生物体决定的。
因此，分子越多工艺越有效。
用600mg/L环氧乙烷的灭菌工艺比用300mg/L的工艺大约快一倍，用1200mg/L的工艺比用600mg/L工艺又快一倍。
然而，考虑到环氧乙烷的费用及残留量等因素，工艺常设计成较低的环氧乙烷浓度。
400-750mg/L是当今常用的条件。
1）环氧乙烷加入量、加入时所需的时间、达到最高压力时间与换气前的最终压力。
2）灭菌柜内的环氧乙烷浓度
环氧乙烷的浓度可以用间接法或直接法来监测。
间接法可用称重法和压力测量法计算其浓度；
a）称重法：
假设环氧乙烷和稀释气体均匀分散地进入容器并没有气体从腔体漏出，称取气体钢瓶在加EO前后的重量差异，计算出环氧乙烷浓度。
b）压力测量法计算环氧乙烷浓度
在初次充气的气体达到温度平衡时灭菌柜内环氧乙烷浓度的理论计算是理想气体定律为基础。
引入E.O后，灭菌器内E.O浓度计算方法：
AmericonNationalStandandST24-1992
计算公式：
E.O浓度=（K*P）/（R*T）
K：
E.O稀释常数
P：
引入E.O后压力上升值
R：
气体常数
T：
引入E.O后，箱体内绝对温度
E.O稀释常数表
EO/稀释K（mg/gmmole）
10%EO/90%稀释4.40×
103
12%EO/88%CCL2F21.20×
104
20%EO/80%C028.80×
100%EO4.40×
9.1.4相对湿度
灭菌物品的含水量，微生物本身的干燥程度和灭菌环境的相对湿度，对环氧乙烷的灭菌作用均有显著的影响。
当微生物含水量过高，灭菌环境湿度低时，水分的渗透方向是向外的，环氧乙烷不易进入微生物体内，则灭菌效果不好；
当微生物含水量低于外环境湿度时，水分向微生物体内渗透，环氧乙烷容易进入，如果微生物不是十分干燥，则灭菌效果较好；
当微生物含水量太高，外环境湿度也大，两者处于高湿度动态平衡，由于水分太多，环氧乙烷被稀释或水解，则灭菌效果差，需要提高环氧乙烷浓度或延长作用时间才能达到灭菌；
若微生物太干燥，外环境湿度也低，两者处于低湿度动态平衡，则环氧乙烷不易穿透微生物内部，缺乏烷基乙基化反应所必需的水分子，故灭菌效果很差，即使延长作用时间或增加浓度也不能达到灭菌，必须采取加湿措施。
在实际灭菌时，被灭菌物品常常用纸或塑料薄膜、纸盒等包着，灭菌过程中一部分水分和环氧乙烷被包装物吸收，因此必须根据灭菌物品及包装物的湿度和吸收情况来选择合适的相对湿度。
常规的灭菌过程中，将温度升高到50～55℃及加药前的抽真空都会使水分除掉一部份，使相对湿度降低，因此就需要向灭菌器内加入一些蒸汽，以达到使环氧乙烷可靠地杀灭微生物所需要高的相对湿度。
一般理解为，在抽真空后，加药前，此时灭菌器内的湿度应控制（30--80）%内为宜，若小于20%或大于80%时效果减弱，当相对湿度小于25%，对芽胞不起作用。
1）微生物的EO灭活抗性受水分含量的影响。
因此，通常的做法是控制和监测产品所放置环境中大气的湿度，以使其微生物水含量与局部条件达到平衡。
在灭菌周期开始前，一般是在规定的温度和湿度下对产品进行预处理。
这样的预处理能够减少灭菌周期持续的时间。
2）蒸汽灭菌器的蒸汽质量应适用做预处理和处理加湿。
3）加入蒸汽时湿度与压力升高的关系。
4）预处理与预真空后，被灭菌物品小包装内湿度<
30%应加湿，加多少蒸汽经多少时间后被灭菌物品小包装袋内湿度>
30%，以达到使环氧乙烷有效地杀灭微生物所需要高的湿度，加湿要考虑水蒸汽在灭菌柜内的均匀性。
9.1.5换气
1）抽真空，去除灭菌剂应根据对产品与包装的影响，设定规定压力（速率与时间）。
2）换气的次数与加入清洁空气至大气压力。
3）应基本去除灭菌柜内的环氧乙烷。
4）出料应开启排风系统，保护操作员工避免吸入环氧乙烷。
9.1.6通风
1）产品应放置在规定条件下，持续通风一段时间。
2）通风可在灭菌器内和（或）单个柜室或房间内进行。
3）EO及其反应产物的残留物可能是有害的。
必须认识到产品中可能有残留物存在。
4）温度、停放时间、强制气体循环、装载特性、产品与包装材料都对通风的效果有影响。
通过对影响环氧乙烷灭菌的因素很多分析以及本公司近几年来对环氧乙烷灭菌柜确认的经验积累，设定以下灭菌过程参数。
9.2灭菌流程
本文进行的灭菌确认是对适合本公司产品的下列灭菌过程进行确认。
本灭菌过程包括：
灭菌周期、通风（解析）、无菌测试等过程。
图1灭菌过程流程图
9.3使用标准ISO11135中附录B的过度杀灭法的半周期法，使产品经上述的灭菌条件灭菌处理后达到无菌保证水平SAL10-6.
9.4本过程使用的生物指示剂为杭州富捷公司生产的生物指示剂，该公司生产的生物指示剂符合GB18281.2-2015的要求。
9.5本过程使用了过程挑战器械。
9.6在灭菌周期结束后需进行BI的无菌测试或产品的无菌测试。
测试依据YY/T1302.2-2015的要求进行。
10.灭菌确认
10.1测量设备及校正见《监视测量台账》
10.1.1确认灭菌机上的所有传感器已经经过校准并在有效期内。
10.1.2确认温度记录仪已经经过校准并在有效期内。
10.1.3确认湿度记录仪已经经过校准并在有效期内。
10.1.4确认灭菌设备运行再确认符合要求。
10.2灭菌确认产品
10.2.1灭菌确认产品特性及装载方式
根据灭菌机的尺寸和产品的特点，将灭菌确认最难灭菌产品装载在2个推车进行灭菌。
其余位置使用对应的其他产品，以保证灭菌柜满载。
10.3灭菌过程参数设定及其设定公差
微生物性能验证方法采用“半周期法”，依据灭菌器说明书和待灭菌产品的材质特性、包装及装载方式，以及参考灭菌设备安装厂家提供灭菌相关的工艺参数和信息，确定以下参数：
灭菌过程参数设定及其设定公差表4
过程代号
项目名称
灭菌过程参数及范围
升级会员 