本科毕业论文基于qbd的薄膜包衣质量影响因素的分析以清咽滴丸为例Word格式.docx
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三、薄膜包衣质量的影响因素6
四、包衣过程变量的作用11
第二节薄膜包衣技术在中药制剂中的应用13
第三章清咽滴丸的包衣生产工艺15
第一节清咽滴丸包衣生产工艺流程15
第二节薄膜包衣材料17
第三节薄膜包衣工艺设备18
一、BG75B型包衣设备基本工作原理19
二、设备的调节19
三、BG75B型薄膜包衣系统的组成20
第四章运用QbD的方法评估和控制包衣质量的影响因素22
第一节滴丸性状的影响因素分析22
一、影响滴丸性状的关键工艺步骤22
二、评估关键工艺步骤的影响因素23
三、评估关键工艺步骤的影响因素的影响程度24
第二节确定并验证影响因素的控制参数25
一、确定影响因素的控制参数范围25
二、验证确定的影响因素控制参数29
第三节工艺变更后产品质量跟踪30
一、工艺变更前后产品薄膜衣包裹率对比：
30
二、产品质量跟踪32
三、包衣生产过程中的物料平衡控制范围35
第五章结果与讨论39
第一节、关于薄膜包衣设备39
第二节、关于试验设计40
第三节、薄膜包衣质量评价方法40
第六章结论41
参考文献42
致谢43
第一章前言
清咽滴丸是治疗咽喉疾病的中药滴丸制剂，为棕褐色至黑褐色的滴丸；
气辛凉，味微苦涩。
能疏风清热，解毒利咽。
用于风热喉痹，咽痛，咽干、口渴；
或微恶风、发热，咽部红肿，舌边尖红，苔薄白或薄黄，脉浮数或滑数，适于急性咽炎见上述证候者。
清咽滴丸是原中药三类新药，于1993年获得新药证书，也是国家中药保护品种。
其组方是根据徐灵胎所著《兰台轨范》所载清音丸及六神丸的用药所长，以中医理论为基础，药效学试验为依据加减而成的精湛之方，其主要成分是人工牛黄、青黛、薄荷脑、冰片、诃子、甘草。
清咽滴丸是采用现代中药提取工艺，并利用固体分散技术制成的中药滴丸剂型，由于组方中含有挥发性成分薄荷脑和冰片，为保证药物的稳定性，在十几年的临床应用过程中，企业科研人员不断在该产品的技术创新上下功夫，分别在1996年和1998年改进了清咽滴丸包衣工艺，由原有的含糖的半薄膜包衣改成全薄膜包衣，解决了清咽滴丸易受温度变化影响，挥发性成分逸出而产生的析晶、变色问题。
由于其中挥发性成分薄荷脑含量较高，占组方量的20%，且薄荷脑具有在常温下升化的物理性质，在贮存及运输过程中易受环境温度影响，有时会在滴丸表面出现细小晶粒的现象，即析晶现象。
特别是包衣质量不过关时，滴丸表面的析晶现象更为严重，见图1.1。
图1.1清咽滴丸析晶
产生这种现象是因为：
薄荷脑为无色针状或棱柱状结晶，熔点为42～44℃，具有在常温下升化的物理性质，当清咽滴丸未按标准的贮藏条件—阴凉干燥处，进行存放并且薄膜包衣有缺陷，比如薄膜衣成膜质量不好或素丸表面圆整度不好，表面棱角部位薄膜衣包裹过薄，在温度较高时滴丸中的薄荷脑会升华逸出，由于滴丸的内包装为一密闭的瓷瓶，瓶中的薄荷脑气体在温度降低时又产生凝华现象，就会在滴丸四周或瓷瓶内壁上产生如图1.1所示的析晶现象。
在过去的一年中，清咽滴丸生产企业连续接到了四例质量投诉电话，反映清咽滴丸出现了如图1.1所示的析晶现象，涉及到三个批号的产品。
本论文研究的内容就是在理解包衣工艺的基础上，运用质量源于设计（QbD）的理念和方法，分析、评估和控制清咽滴丸薄膜包衣质量的影响因素，进而控制包衣工艺可能出现的偏差，最终达到更新工艺以解决清咽滴丸析晶的质量问题，并保证产品质量的稳定性。
第二章文献综述
第一节薄膜包衣技术介绍
薄膜包衣工艺是20世纪40年代开发的一种新型的工艺，它首先产生于制药行业，用于保护药物片子。
关于片剂薄膜包衣的第一篇参考文献发表于1930年，但直到1954年Abbott药厂才生产出了第一批市售薄膜衣片[1]。
薄膜包衣是将聚合物包裹在固体剂型外形成薄膜的技术，它是用喷雾的方式将包衣溶液或混悬液喷到滚动的片芯表面，在滚动的片芯中通入热空气以使溶剂蒸发，从而在片芯的表面形成一层连续的高分子薄膜。
这一过程中溶剂及片芯之间会发生两种作用，即溶剂对片芯的渗透作用和溶剂的蒸发作用，当溶剂的蒸发量衡定，且与溶剂喷入量相等时，包衣的过程达到平衡。
雾滴的形成，雾滴向片芯的移动，雾滴在片芯表面的撞击、铺展、聚结作用，以及薄膜的干燥都是影响薄膜包衣的重要因素。
如包在片剂、颗粒剂和其他粒子外的薄膜，膜厚度通常为20~100um。
薄膜的结构是不均一的，外表也有差别。
这种不均一性是由于有意加入的不溶性组分（如色料）而引起的，也是因为包衣过程中，薄膜不是连续地形成的，这是因为多数包衣过程是单个片剂或颗粒剂通过喷雾区域后粘附材料被干燥后，再接受下一部分包衣材料，这个过程需要重复多次直至包衣完成。
一、薄膜包衣处方：
薄膜包衣处方通常含有下列组分：
聚合物、增塑剂、色料/遮光剂、溶剂。
与糖衣相比，薄膜包衣具有生产周期短，用料少，防湿能力强等特点，在包衣过程中，根据溶剂的不同，可分为水溶性包衣工艺和有机溶剂包衣工艺。
薄膜包衣目的主要是：
改善外观和便于识别、掩盖不良气味、便于病人服用，减轻胃肠反应、控制药物释放、改变药物释放曲线，防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性。
1、聚合物
薄膜包衣中所使用的聚合物多数是纤维素的衍生物，如纤维素的醚类或丙烯酸聚合物和共聚物，偶尔也用高分子量的聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯醇和蜡类等物质。
它们具有如下性质：
1）溶解性
羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素（MC）、聚维酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）在水或胃肠液中有良好的溶解性，一般薄膜包衣时溶于有机溶剂中使用。
丙烯酸聚合物，包括甲基丙烯酸酯共聚物，通过溶胀再溶解，提高了在水介质中的渗透性。
2）粘度
低粘度级聚合物要使用高浓度溶液，这样溶剂含量低，操作时间短，包衣过程只有少量水要除去。
3）通透性
一般简单膜中加入水不溶性聚合物可降低其透湿性。
但要对剂型的崩解和溶出作严格检查。
4）机械性质
膜的重要机械性质为拉伸强度、弹性模量、断裂功、应变。
薄膜衣为了实现其功能，必须有足够的机械强度，以致在使用时不破裂、出现裂缝、或完全断裂。
在包衣过程中，薄膜也需要一定的机械强度，避免片芯过度的磨损。
2、增塑剂
增塑剂只是分子量相对低的材料，能改变高分子的物理性能，使其更柔软且更具柔顺性，从而使其更适于充当薄膜衣材料。
常用的增塑剂分为：
多醇类，如甘油、丙二醇、聚乙二醇。
有机酯类，如酞酸酯、二丁基癸二酸酯、枸橼酸酯、甘油三醋酸酯。
油类/甘油酯，如蓖麻油、甘油单醋酸酯、精制椰子油。
3、色料/遮光剂
它们能满足产品美观的要求，也能改善产品性能，如色料有助于病人辨别单个产品；
突出药厂标识形象，降低产品被假冒的风险；
或多或少的遮光作用，利于含避光的活性组分的产品。
它们可分类为：
有机染料及其色淀、无机色料、天然色料。
4、溶剂/介质
溶剂或介质的功能是将包衣材料传送到片剂或颗粒表面。
主要有以下几类：
水、醇类、酮类、酯类、氯化烃类。
选择溶剂的先决条件是它必须与所选择的聚合物相互作用良好，当聚合物与溶剂相互作用强，能使薄膜的粘着性、机械强度等性质得到改善。
二、薄膜包衣过程：
薄膜包衣过程包括以下几个重要阶段：
◆包衣溶液或混悬液的制备
◆雾滴的产生
◆雾滴从喷枪向基片床的移动
◆雾滴在片芯表面或颗粒表面上的撞击、润湿、铺展以及聚结
◆干燥胶凝及粘附成膜
水性包衣过程的第一步是制备包衣溶液或混悬液，其中的组分决定了它的物理性质。
包衣溶液进入喷枪时，将会被喷嘴四周的高速雾化空气所冷却，当液体离开喷嘴时，包衣液迅速被高速空气所包围，稳定的液流加速到一定速度以上，可提供能量以克服粘性和表面张力而产生雾滴。
雾滴粒径分布取决于包衣溶液处方的粘度和表面张力、雾化气压、喷雾速度和所用喷枪。
雾滴离开喷枪时迅速减速，但仍运行一定距离，其速度远远大于伴随的干燥空气。
在雾炬不同点的雾滴速度不同。
雾滴运行到片床的过程中，部分水分会蒸发，雾流四周雾滴密度小，速度也低，到达表面所需时间长，蒸发也必然会增加雾滴的粘度。
雾炬中心处雾滴发生聚结，聚结的程度取决于喷出的雾流形状、所用喷枪及喷雾速度。
雾滴撞击基片产生表面大小不同，运行速度不同，因而具有不同表面张力和粘度值。
利用雾化包衣液，在片剂外表形成薄膜衣是一个渐进的间歇过程，基片经过喷雾区时，被不同速度、粘度和表面张力的包衣液雾滴撞击，薄膜衣性质及膜形成的方式取决于雾滴撞击基片表面的作用，想要形成平滑、连续、硬度和密度最大的薄膜衣，每个撞击在基片表面的雾滴应该潮湿、能铺展、粘附并与基片相互作用，或者雾滴能完全聚结形成连续薄膜衣而不含气泡。
但实际生产过程中，不可能做到这点。
雾滴在基片表面的铺展程度取决于基片的性质及雾滴的物理性质和动能。
低粘度雾滴的动能通常足以使其在基片表面铺展，高粘度雾滴的铺展程度因动能低而显著降低，铺展行为将取决于雾滴表面张力、与基片之间的相互作用及干燥时间。
雾滴在基片表面以单独存在的本体或液滴聚结体的一部分的形式干燥。
雾滴聚结的程度主取决于雾滴在喷出雾流中的分布、基片通过喷雾的位置及雾滴的粘度。
雾滴渗透进入未包衣基片表面受基片性质、雾滴粘度和干燥速度的影响，渗透程度决定了薄膜衣粘性程度及基片的机械强度。
雾滴撞击基片、水分开始蒸发，雾滴浓度和粘度增加，直至聚合物网孔中形成水凝胶，当水分进一步损失，凝胶收缩直至产生一个弹性粘膜，与基底部薄膜衣层的相互作用及粘附程度取决于基片组分、铺展和渗透的程度、雾滴粘度及干燥速度。
三、薄膜包衣质量的影响因素
用高效包衣机进行薄膜包衣质量基础涉及到各方面，薄膜包衣质量建立在“基片的组成和性质、包衣溶液的处方、包衣操作条件及产品贮藏的环境”四个因素上[2]。
1、基片性质
包衣过程中，片剂或多颗粒在包衣锅或流化床中受到磨损及机械力作用，药芯必须足够坚硬以承受这些作用力，才能得到外观及性能合格的产品。
Simpkin等人（1983）论证了片芯中活性成分的比例及溶解度的重要性。
若片剂中活性成分为主要组分且溶于包衣溶剂，很容易产生包衣缺陷，如粘附力差及膜衣起泡。
Rowe和Forse（1983b）曾经阐明了片剂中组分的熔点及纯度的重要性。
当片床温度超过一种或多种组分的熔点时，即产生麻点。
Fischer和Rowe（1976）指出片剂的算术平均表面粗糙度与孔隙率之间有直接关系。
当片剂的孔隙率高到20%以上，随着孔隙率的增加，薄膜衣与基片间的粘附力值将成比例增加。
Nadkarni等（1975）也证实了，薄膜衣粘附力随片剂表面粗糙度增加而增大。
片剂孔隙率增加，致使算术平均粗糙度增大，也会影响最终包衣产品的表面粗糙度。
2、包衣溶液/混悬液处方的影响
1）聚合物类型和分子量
羟丙甲纤维素（HPMC）是常用于非调节释放速度包衣的聚合物。
市售HPMC有不同级别，水性薄膜包衣最常用的粘度级别为3～15mPa·
s。
，这种聚合物级别是由多种不同分子量组分构成。
这些组分都将影响聚合物溶液的粘度及最终薄膜衣的性质。
聚合物的分子量高，则硬度大，弹性小，耐磨损，溶解慢，片剂的破碎强度增加。
在水性薄膜包衣过程中，任何因素都不单独改变，影响弹性模量的条件也将影响铺展、透入、雾滴的粘附力、膜强度、薄膜衣厚度、粗糙度和密度。
硬度和弹性只是影响薄膜衣缺陷性质的众多因素中的两个。
2）聚合物溶液浓度和粘度
Rowe用有机溶剂研究HPMC溶液浓度的影响，发现溶液浓度增加，衣膜粗糙度也随之增加。
溶液浓度低至1%w/w时，便有显著作用，而水性溶液浓度高达5%w/w以上时才有显著作用。
Twitchell研究了包衣处方在决定水性薄膜包衣片剂表面性质中的作用，以下结果，引自他的著作。
见表2.1
表2.1HPMC水性溶液浓度对雾滴质量中位径和包衣产品算术平均粗糙度的影响
HPMCE5浓度
（%w/w）
溶液粘度
（mPa·
s）
雾滴质量中位径
（um）
Ra
6%
45
17.1
1.83
9%
166
20.5
2.53
12%
520
29.0
3.51
条件：
Schlick喷枪，414kPa雾化气压；
40g/min液体流速；
平喷雾；
180mm枪—床距离
来源：
《片剂包衣的工艺和原理》
Twitchell（1990）和Twitchell等人（1993）的数据表明，在生产中所遇到的粘度范围内，薄膜衣粗糙度几乎呈线性随包衣液处方粘度增加而增加，HPMCE5和Opadry包衣的片剂符合同样规律。
由于溶液粘度的增加，将产生一些加剧表面粗糙度的因素，其中包括雾化中生成较大的雾滴、基片或多颗粒表面的渗透减少。
溶液粘度的差异也将影响使用过程中包衣处方渗透进入基片的速度及程度。
渗透性质对于决定包衣层与基片的粘附性很重要，渗透很少或不能渗透时，粘附性极低；
过量的渗透则会破坏基片内颗粒间的粘合作用。
3）增塑剂的影响
Rowe和Forse（1991）用PEG200，丙二醇及甘油、研究了增塑剂类别、浓度对薄膜包衣片剂标识架桥发生率的影响。
浓度为10%和20%w/w时，增塑剂降低包衣缺陷的发生率的效能有以下顺序：
PEG200>
丙二醇>
甘油。
4）固体包衣料的影响
Rowe及Gibson等曾广泛研究了固体包衣料对HPMC薄膜衣龟裂、边缘开裂发生率的影响。
氧化铁及二氧化钛能够增加薄膜包衣缺陷的发生率。
滑石粉和碳酸镁能降低上述缺陷的发生率。
薄膜对水蒸汽的通透性受固体包衣料的性质及浓度影响。
通常，低浓度时渗透性增加，随着浓度升高，达到临界色料体积浓度，聚合物不再能使所有的色料颗粒结合在一起，薄膜中出现小孔，对水蒸汽的渗透性因此升高。
一些固体包衣料具有各向异性，即具有不同折射率的能力取决于颗粒的取向，如碳酸钙有两个折射率（1.510和1.645），滑石粉有三个（1.539和1.589之间）。
HPMC为各向性，只有一个折射率（1.49）。
HPMC薄膜衣的遮光性取决于所有组分的折射率，据推测，颗粒的光学性质及在衣层中的取向决定了包衣可能具有不同的遮光性。
色淀在片衣中的取向相当于片剂本体最低折射率的情况（与HPMC相似），因此产生透亮的薄膜。
无序取向或具有最高折射率时，就能产生一定的遮光性。
3、操作条件对包衣质量的影响
包衣是一个复杂的过程，牵涉许多相互作用的变量。
薄膜包衣过程中，大量的问题在某些方面与操作有关，其中很多与一些其他因素如片芯及包衣处方有更密切的关系。
有两种重要的包衣缺陷是由操作引起的，即剥皮和皱皮，二者均与雾化控制及干燥过程中出现的问题紧密相关。
包衣过程中，当基片再次进入包衣循环中，而表面雾滴未充分干燥时，会出现起泡。
如包衣溶液的添加速度超过过程的干燥能力，导致过湿，就会发生起泡。
另外，液体的添加集中于某一地区，会出现局部过湿。
皱皮是过度粗糙的视觉显示，包衣液在基片表面铺展不良，可能是溶剂由包衣液雾滴中过早、过量挥发的结果。
这种作用在以下情况出现时应引起注意：
喷雾速度过低；
干燥空气体积过量或温度过高，尤其当空气流量过高，产生明显的涡流；
雾化气压/体积过量，在一些极端的情况下，这些参数可导致雾滴干燥。
进风量保证干燥过程中所需空气流通，使水分及时从滚筒内排出，并且通常设定排风量大于进风量，使滚筒内呈负压[3]。
雾化气压/体积不足以使雾滴铺展，也会形成皱皮，雾滴粘度度增加时更容易发生。
基片表面及处方、性质也会影响这一特性。
包衣过程中，有几个易变而影响膜特性的问题，包括干燥空气的性质、喷枪的安装及与片床的距离、雾化气压和喷液速度等。
1）雾化气压对薄膜包衣表面粗糙度的影响
水性HPMC溶液包衣时，雾化气压增加，导致膜表面粗糙度降低，这种现象广泛存在于各种情况，如不同溶液浓度、喷浆速度、雾炬的形状、喷枪—片床距离等。
随着气压增加，粗糙度的降低程度因包衣条件不同而不同，但一般具有同样的顺序。
2）喷液速度对薄膜衣质量和表面粗糙度的影响
通过HPMC包衣液的喷速变化对膜表面粗糙度的影响试验如表表明：
喷速与表面粗糙度之间没有明显联系。
喷速变化的影响要看包衣液的性质及喷枪的设计。
见表2.2
表2.2液体流速对雾滴质量中位径和包衣表面粗糙度的影响
喷枪类型
液体流速
（g/min）
Walther
9
40
24.0
2.05
Pilot
50
26.4
1.94
Schlick
30
19.2
3.90
1.95
12
26.0
2.54
31.3
3.56
15%w/w欧巴代-OY
_
2.61
3.11
26.3
2.98
条件；
雾化气压414kPa；
平直雾炬；
180mm枪—床距离
3）喷枪设计对薄膜衣表面粗糙度的影响
用于使包衣液雾化的喷枪设计对雾滴粒径分布具有显著作用，同时影响液滴速度及伴随液滴到片剂表面的雾化气体容积。
水性HPMC包衣喷枪的设计对包衣产品的粗糙度和外观具有相当显著的作用。
低粘度6%w/wHPMCE5溶液包衣时，喷枪的选择对薄膜衣产品粗糙度的影响较小，而采用其他包衣处方，选择喷枪不同，粗糙度会有显著变化。
应用不同喷枪，包衣表面粗糙度明显不同，究其原因，主要是由于雾滴击打片剂表面的平均动能不同，铺展程度亦不同。
喷雾流中心部位小雾滴密度高、雾化气流流速高的喷枪，所产生的衣层比较平滑。
4）喷嘴直径对衣膜表面粗糙度的影响
喷嘴直径变化，喷嘴的环隙面积也会发生变化，雾化气体性质及膜表面粗糙度会有不同。
5）雾炬形状对表面粗糙度的影响
雾炬形状由标准平直雾炬变为窄角锥形雾炬，表面粗糙度显著降低。
若喷雾雾炬大约在平直和锥形雾炬之间，包衣产品的粗糙度值也居中。
窄锥形雾炬时，雾滴集中于雾流中心，雾滴运行的平均距离减少，雾滴靠运行速度较快的中心气流推进。
这些因素能够增加雾滴撞击片剂或
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