药物毒理学重点 药物毒理学重点总结Word下载.docx

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　　（3）免疫细胞等3个组织层次。

　　药物对机体免疫系统毒性反应可分为

（1）易感性

（2）过敏性（3）自身免疫性疾病。

　　肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺三种药物具有1）自身免疫性，表现为2）系统红斑狼疮综合征。

　　常见的药物对肝脏损害的类型有

（1）肝细胞蜕变死亡、

（2）脂肪肝、（3）胆汁淤积、（4）血管

　　损伤、（5）肝硬化、（6）肿瘤等。

　　药物对神经系统毒性作用类型可分为

（1）神经元损害

（2）髓鞘损害（3）轴索损害（4）影响

　　神经递质功能等四类。

　　药物对肾上腺的毒性作用主要表现为

（1）促激素源性萎缩

（2）损伤性萎缩（3）腺体增生

　　对胰腺产生毒性作用的典型药物的是

（1）链脲佐菌素

（2）四氧嘧啶

　　10.药物眼毒性的主要类型包括

（1）染色和沉着

（2）变态反应（3）刺激性炎症（4）腐蚀灼伤

　　（5）眼睑损害（6）晶状体混浊或白内障（7）眼球运动障碍（8）视网膜和视神经病变

　　1慢性毒性反应多损害肝、肾、内分泌等；

　　急性毒性反应多损害循环、呼吸、神经系统

　　1修复不全导致的毒性?

（1）组织坏死

（2）纤维症（3）致癌

　　1靶分子的毒物效应包括几方面?

（1）靶分子功能障碍

（2）靶分子结构破坏（3）新抗原形成

　　1靶分子是否产生毒性与下列因素有关?

（1）能否与靶分子结合并进一步影响功能

（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点

　　1毒性反应类型?

（1）非共价键结合

（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶反应

　　三、简答题

　　新药临床前安全性评价的目的主要为哪些？

（或新药临床前毒理学研究的目的）

　　答1．发现中毒剂量；

2．发现毒性反应:

发现动物对药物产生的毒性反应，为临床用药安全性和毒副作用观察提供信息；

3．确定安全范围:

了解单次或反复给药时，在什么剂量范围内有效（治疗作用）而不产生毒副作用；

4．寻找毒性靶器官:

发现动物出现毒性反应时，药物毒理作用所累及的器官或组织，为临床用药毒副作用监测及新药开发结构改造提供依据；

5．判断毒性的可逆性；

此外，通过新药毒理研究，对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的药物，尚应为临床研究中的解毒或解救措施提供参考依据。

　　可用于评价对免疫系统损伤情况的实验性指标包括哪些？

　　答

（1）免疫球蛋白值；

（2）T细胞和B细胞值；

（3）皮肤变态反应；

（4）体外试验；

（5）免疫抗核抗体分析。

　　导致脂质在肝细胞内聚集的潜在化学作用有哪些？

　　答

（1）脂蛋白合成抑制；

（2）三酰甘油与脂蛋白结合降低；

（3）极低密度脂蛋白转运受干扰；

（4）经由线粒体的脂质氧化损害；

（5）脂肪酸合成增加

　　药物引起呼吸系统毒性的机制包括哪些？

　　答引起呼吸中枢抑制；

引起呼吸中枢麻痹；

介导的氧化损伤；

细胞毒药物对肺泡的直接损害；

细胞内磷脂的沉积；

介导P物质的释放；

致癌变作用

　　强心甙中毒的常见诱发因素包括哪些？

　　答①给药不当，给药量太大或给药速度太快。

②低钾血症或低镁血症。

③心肌对强心苷的耐受性降低，如急性弥漫陛心肌损害、心肌梗死、心肌炎和肺源性心脏病等。

④肝肾功能不全，致体内蓄积。

⑤钙与强心苷有协同作用，高钙血症易致强心苷中毒。

⑥甲状腺功能低下，易致强心苷的清除率降低。

　　第一代头孢菌素对肾脏毒性的机制是什么？

　　答头孢噻吩、头孢唑啉大剂量应用有潜在肾毒性，可出现小管坏死。

其机制为近曲小

　　管有机离子转运系统将其分泌进入小管，达到具有毒性的高浓度所致。

这类头孢菌素

　　的肾毒性可被近曲小管内与有机阴离子分泌系统竞争的化合物如丙磺舒所减弱，随着

　　小管液内头孢菌素浓度降低，毒性可逐渐消失。

　　氯丙嗪对垂体的毒性作用表现为哪些？

　　答临床常用抗精神失常药氯丙嗪，可阻断结节。

漏斗通路多巴胺能神经通路的多巴胺受体，导致垂体激素分泌紊乱催乳素分泌增加，生长素分泌减少；

临床表现为溢乳一闭经综合征；

女性闭经、溢乳，男性性功能下降，少数也可溢乳。

儿童长期用药后影响发育。

　　药物光敏反应产生的机制是什么？

　　答光敏反应产生的机制光毒性反应的机制光毒性是致光敏剂吸收光量子后，再将能量传递给周围分子，引起细胞损害。

按其致病和对氧的依赖性可分为氧依赖性和非氧依赖性。

目前认为光毒作用的靶位点可能是细胞膜、细胞器以及DNA，补体在此过程中起到了十分重要的作用。

　　毒物是否产生毒性与下列因素有关？

（1）药物固有的作用特征

（2）到达靶器官的量和滞留时间

　　（3）机体对药物的处置能力（4）机体靶器官对药物的易感性

　　10.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？

（1）当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；

（2）当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；

（3）受试药物在体内可被广泛生物转化时；

　　1肝脏的毒性机制包括哪几方面？

（1）脂质过氧化

（2）不可逆地与大分子结合（3）内环境中钙离子平衡失调（4）免疫反

　　应

　　1环孢素A的临床肾毒性表现在？

（1）急性可逆性肾损伤；

（2）急性血管损伤；

（3）慢性肾间质纤维化

　　1简述药物对神经系统毒性相关的神经系统结构和功能特点主要涉及那几方面？

　　血脑屏障，能量需求，轴索运输，髓鞘形成与维护，神经传导，神经元损伤与修复。

　　1简述氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体产生锥体外系不良反应（或氯丙嗪对

　　神经递质的）

（1）帕金森综合征

（2）急性肌张力障碍（3）静坐不能（4）迟发性运动障碍

　　1简述垂体-甲状腺系统的毒性检测方法

（1）免疫放射法测定血清促甲状腺激素

（2）血清影响甲状腺素的测定

　　（3）TRH兴奋试验（4）甲状腺摄131I率（5）T3抑制试验

　　1简述糖皮质激素对肾上腺的毒理学机制

　　由于长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使垂体产生的ACTH长时间减少，从而导致肾上腺皮质功能丧失，产生促激素源性萎缩。

　　四、问答题

　　试述阿片类药物依赖性的特征。

　　答阿片类药物的依赖性具有耐受性、精神依赖性和身体依赖性三方面的明显特征。

其戒断后后的痛苦体验是一种负性强化作用，是产生强迫用药行为的内在驱动力。

产生依赖性后，一旦中断用药会出现严重的戒断症状。

戒断症状一般在最后一次服药后几小时内（约6小时）即开始出现，24～48小时内达到高峰。

依赖性出现的时间、高峰强度和体征及症状的持续时间均随所用特定药物的不同而异；

精神症状表现为情绪低落、消沉，易激惹；

服药后情绪高，活跃，性格变化极为严重；

自私、说谎、不关心他人，对社会失去责任感；

记忆力下降，注意力难以集中，创造能力和主动性减低；

失眠，睡眠质量差，昼夜节律颠倒；

智能障碍不明显等；

　　身体症状表现为一般营养状况差，食欲丧失，多汗，便秘，体重下降，皮肤干燥，性欲减退。

男性病人出现阳痿，性欲消失；

女性月经紊乱，闭经。

可见脸红，头晕，体温波动，心悸，心动过速。

此外，有白细胞升高，血糖降低。

神经系统检查可见震颤、动作和步态不稳、言语困难、腱反射亢进、瞳孔缩小，也可发现吸吮反射。

霍夫曼征阳性及感觉过敏。

部分病人脑电图轻度异常；

戒断症状于断药6～8小时后即出现焦虑不安、打哈欠、流涕、恶心呕吐、寒战、全身痛觉过敏、肌肉抽搐、鸡皮疙瘩、失眠、病人完全不能入睡，安眠药无效。

病人痛苦呻吟，哀求给药，不给则进行威胁、说谎。

病人在撤药后均出现程度不等的短暂意识障碍、表现为嗜睡，重者出现短暂谵妄状态，一般在停药24～26小时较为突出，历时2～3天后便显著减轻。

　　试述氨基糖甙类抗生素对肾脏毒性的特点？

　　答1）氨基苷类抗生素的肾毒性发生，是由于本类药物主要经肾排泄并在肾皮质内蓄积所致。

该类药物肾毒性特征为伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无

　　尿性肾功能衰竭。

　　2）中毒初期表现为尿浓缩困难而多尿，可能与髓襻升支粗段氯离子转运抑制有关。

随后出现蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮血症及无尿等。

其发生率依次为新霉素>

卡那霉素>

庆大霉素>

链霉素。

奈替米星的肾毒性虽是氨基苷类抗生素中最低者，但仍需引起注意。

当这类药物与头孢噻吩、头孢唑啉、两性霉素B、多粘菌素B或万古霉素合用时，可增加肾毒性发生。

　　3）组织学最初可见溶酶体改变，随后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现小管细胞坏。

使用临床常用量后最早的损伤可见溶酶体体积和数量增加。

溶酶体含有髓样小体，具有不确定的磷脂电子．密度板状结构。

氨基苷类产生肾脏磷脂为溶酶体水解酶如鞘磷脂酶和磷脂酶受抑制所致。

　　药物毒性临床前评价通常做哪些试验?

　　第一水平急性毒性试验

（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；

（2）眼睛和皮肤刺激性试验；

（3）致突变活性初筛。

第二水平长期毒性试验（第一阶段）

（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；

（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；

　　（3）致突变活性第二阶段筛选；

（4）生殖毒性试验；

（5）受试动物的药代动力学研究；

　　（6）行为试验；

（7）协同、增效、拮抗作用。

　　第三水平长期毒性试验（第二阶段）

（1）动物长期毒性试验（半年以上）；

（2）哺乳类动物致突变试验；

（3）啮齿类动物2年致癌试验；

　　（4）人类药代动力学试验；

（5）人类临床试验；

（6）短期和长期用药的流行病学资料

　　药物毒代动力学的研究目的?

（1）通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明引起试验动物全身申毒的量效关系

　　和时效关系；

（2）结合药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测这些毒理学结果与临床用药安全

　　性之间的关系提供资料；

　　（3）明确重复用药对动力学特征的影响;

　　（4）明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；

　　（5）明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。

　　毒代动力学研究实验设计包括哪些内容?

（1）药物毒性效应的量化

（2）采样时间点的调整

　　（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索

　　（6）给药途径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告

　　药物对机体免疫系统毒性作用可分为几种？

每型各举一个常见的药物。

（1）免疫抑制作用导致机体对疾病的易感性细胞因子抑制--环孢菌素A、糖皮质激素

（2）免疫增强作用导致过敏性I型过敏反应--青霉素、蛋白制剂等

　　（3）自身免疫性疾病甲基多巴、异烟肼、普鲁卡因胺

　　论述药物引起呼吸系统毒性的机制主要有哪些并各举一例药物。

（1）引起呼吸中枢抑制吗啡

（2）引起呼吸肌麻痹箭毒生物碱

　　（3）介导的氧化损伤呋喃妥因（4）细胞毒药物对肺泡的直接损害多柔比星

　　（5）细胞内磷脂的沉积胺碘酮（6）介导P物质的释放紫杉醇（7）致癌变作用环磷酰胺

　　论述药物性肺炎有哪些？

（1）药物过敏性肺炎

（2）药源性红斑狼疮样肺炎（3）药物间质性肺炎（4）药物性肺纤维化

　　（5）药物性哮喘（6）药物性肺水肿（7）药物性肺栓塞（8）药物性肺出血（9）药物性肺癌

　　（10）药物性肺动脉高压（11）药物性肺血管炎

　　9．药物引起的神经系统损害按神经组织结构损害分类有哪些类型？

各举一个代表药。

①神经元损伤多柔比星②轴索损害长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇

　　③髓鞘损害胺碘酮④影响神经递质功能氯丙嗪

　　10、能够引起心血管系统毒性作用的药物有哪几类？

并分别举出代表药

　　①强心药强心苷、多巴胺②抗心绞痛药硝酸甘油、钙拮抗剂、血管扩张药（双嘧达莫）③抗高血压药可乐定、胍乙啶、β受体阻滞剂（阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等）、非选择

　　性α受体阻滞药（酚妥拉明）

　　④抗心律失常药I类抗心律失常药，钠通道阻滞剂（奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮）、二类抗心律失常药（普萘洛尔）、三类抗心律失常药（胺碘酮）、四类抗心律失常药（维拉帕米）