抗肿瘤药伊立替康的研究进展资料下载.pdf
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2003205206伊立替康（irinotecan,CPT211）是细胞毒类药物新家族,喜树碱类中上市的新药物之一。
早在1966年,人们就已经从中国植物喜树里提取出具有抗肿瘤活性的物质喜树碱,但由于其水溶性较差及难以预测的严重毒性,限制了其进一步应用,研究一度中断。
直到1985年,由于分子生物学的进展才阐明了喜树碱的作用机制和特殊靶点DNA拓扑异构酶（topoisomerase,Topo）。
这些发现及临床药理学研究的深入,激发了设计高效、水溶性好的喜树碱类似物的高潮,CPT211就是这些研究成果中的一个。
CPT211由日本研制开发,1987年开始期临床试验。
为了明确其治疗实体瘤的价值,在全球范围内开展了大量的研究。
大规模期临床试验表明,它是治疗转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。
目前,该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准,在全球100多个国家上市,它是美国FDA40多年来继氟尿嘧啶（52FU）以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。
该药于2001年3月在中国上市,国内有关报道相对较少。
本文就CPT211的作用机制、构效关系、药代动力学、毒副作用及临床试验等方面进行综述。
1作用机制喜树碱类药物是通过抑制细胞存活中一种必需酶DNATopo来实现其细胞毒作用的。
Topo在生物体内广泛存在,参与DNA复制、转录、重组、修复等关键的核内过程。
Topo在真核细胞中分为二类,Topo和Topo,主要解决DNA分子内在的拓扑限制。
Topo通过暂时切断其中的一条单链而使DNA超螺旋结构解旋,Topo则切断双链。
由于Topo抑制剂具有很多优越性,该酶已成为设计新型抗癌药物的重要靶酶。
Topo抑制剂并不直接抑制该酶的催化活性,而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步,即DNA在切口部位的重新结合而起效的。
Topo抑制剂进入细胞后,不能与DNA直接发生作用,而是与Topo2DNA复合物共价结合形成Topo2药物2DNA复合物,并稳定这一复合体。
抑制DNA重连步骤,导致DNA链的断裂,进而出现细胞凋亡。
CPT211作为Topo抑制剂,与传统的酶抑制剂不同,它并不阻碍Topo的结合,而是将这种核酶转变成对DNA有害的物质。
即Topo的浓度越高,对药物就越敏感。
研究表明,多种肿瘤细胞,特别是结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等细胞内的Topo含量大大高于正常组织,尤其在S期肿瘤细胞中活性大幅度提高,因此,抑制Topo的药物可以选择性抑制增殖期肿瘤细胞DNA复制,具有较好的选择性。
这些结果为CPT211的临床应用提供了理论基础。
2构效关系CPT211有一个与喜树碱类似的五环化学结构,在这个五环中的C7位上加入一个乙基,并在C10位上加了一个双六氢吡啶酸链,从而使这一复合物具有可溶性,并与其他衍生物区别开来。
CPT211在体内经羧酸酯酶的催化作用,脱去C10位基团,代谢成活性产物72乙基2102羟基喜树碱7国外医学药学分册2004年2月第31卷第1期（SN238）,其抗癌活性为前者的1001000倍。
通过对CPT211和SN238构效关系进行研究,阐明了维持该药细胞毒性和可溶性所必需的结构特征1:
（1）C10位以2OH取代的喜树碱是高效低毒化合物;
（2）A环用较大基团取代后活性降低;
（3）A和B环的刚性平面结构对喜树碱生物活性有重要影响,可使活性增强;
（4）C5位以-OH,-OCOCH3和-C2H5等取代后活性完全消失,可能是位阻增加,阻碍B环与DNA2酶复合物嵌合;
（5）C7和C9位为极性取代基时,可使活性增强;
C7位以乙基取代活性最强;
（6）C20位羟基必须为位,为药物活性必需基团;
（7）完整的内酯环（E环）或酯基是维持药物活性的重要基团;
（8）在C9,C10和C11位加上亲水性羟基、硝基基团可以增加药物的水溶性。
与其他喜树碱类衍生物一样,在水溶液中,CPT211以两种形式呈动态平衡:
一种是内酯形式,另一种是羧基形式。
这一反应的平衡常数依赖于pH值。
在酸性环境下,偏向内酯形式。
一般认为,内酯是药物的活性形式,而羧酸盐对Topo没有抑制作用。
在生理条件下（37,pH7.4）,内酯发生水解反应,半衰期为2030min。
到达平衡终点时,以羧酸盐形式为主,比例高达91。
为此人们合成了许多结构类似物,以期得到稳定的有效的内酯形式,但迄今为止尚未取得进展。
同时也有观点认为,该水解开环反应参与了CPT211的Topo抑制作用,推测是通过在药物和蛋白之间暂时生成酯键来实现的。
3测定方法CPT211在体内代谢为活性物质SN238,该化合物在体内实验中活性远远大于CPT211,高达1000倍。
因此,很多研究将CPT211视为前药2,3,建立了同时测定这两种药物的方法。
此外,由于喜树碱类药物独有的pH依赖性水解反应,体内存在着内酯和羧酸盐的平衡过程,因为两者的活性不同,人们希望将它们分别测定,以确定相应的药物作用和毒性。
因此,建立一个适宜的分析方法成为关键问题。
关于CPT211测定方法,文献报道多为高效液相色谱（HPLC）法,采用荧光检测器进行测定4,5。
在这些文献中,样品的处理方法主要包括固相提取和沉淀蛋白两种。
使用的沉淀剂有高氯酸甲醇（11）和乙腈1mmolL-1磷酸（9010）。
其中高氯酸和磷酸除了用于沉淀蛋白外,还可作为酸化剂改变样品pH值,使其全部转化成内酯形式,然后进行药品总浓度的测定。
因为有研究表明,根据内酯与总浓度计算得到的AUC的比值在病人间是恒定的。
在流动相的选择上,考虑到要同时测定内酯和羧酸盐形式,通过加入离子对试剂,增加羧酸盐的保留;
同时,为使流动相的pH值保持恒定,流动相中常使用较大比例的缓冲盐溶液;
此外,为控制内酯形式的保留,也需加入适量的有机溶剂,这样就使得样品的定量方法趋于复杂化。
由于是在人为设定的条件（如pH）下完成的实验,其结果未必能真实反映药物在体内的浓度变化。
近年来,随着高效液相色谱2质谱联用（HPLC2MS）仪器的发展,质谱作为检测器所具有的特异性,越来越受到人们的重视。
Ragot等6参考以前的测定方法,将CPT211和SN238的羧酸形式转化为内酯形式,建立了测定总浓度的HPLC2MS方法,该法快速、灵敏、特异性强。
由于CPT211和SN238在病人个体间存在的极大变异,该法所具有的较宽的线性范围,对于药物监测和药代动力学研究大有用途。
此外,也有人尝试用酶联免疫吸附法（ELISA）对CPT211和SN238进行定量,并取得了较满意的结果7。
该方法操作简便,特异性强,灵敏度较高,可快速测定药物浓度,对于开展临床药物研究是一个很好的选择。
4药代动力学CPT211的药代动力学在个体间存在着较大的差异,可能有以下几方面的原因5:
（1）遗传药理学方面的差异,CPT211的体内代谢由多器官、多种酶参与;
（2）不同代谢途径所涉及的酶在饱和程度方面的差异;
（3）药物跨膜转运系统的差异;
（4）可能存在的药酶诱导或药酶抑制机制。
Chabot等8报道了欧洲3项期临床试验,共107例肿瘤病人进行CPT211药代动力学研究结果。
剂量范围为33750mgm-2,给药方案为每3周1次,每周1次或每3周连续3d三种。
结果表明,不论药物的剂量和给药方案,CPT211的体内代谢过程表现为二室或三室模型,而且在研究的剂量范围内8ForeignMedicalSciencesSectiononPharmacy2004Feb;
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（1）表现为线性药代动力学特征。
CPT211的浓度在输注结束时达到峰值。
在输注结束后0.51.0h,可测到CPT211反弹浓度,提示药物存在肝肠循环。
CPT211的终末相半衰期为14.2h,稳态分布容积为157Lm-2,表明药物在体内广泛分布,血浆清除率为15Lh-1m-2。
此外,在胆汁、唾液、汗液和胸水中也可测到较高的CPT211药物水平。
CPT211在血浆中的蛋白结合率为58%68%,主要与人血清白蛋白和2球蛋白结合,此外与2酸性糖蛋白及脂蛋白结合较弱（12%20%）。
在相代谢反应中,除了已提到的CPT211向活性产物SN238的生物转化（由组织、血清和肝细胞内的羧酸酯酶催化完成）外,还发现另一个代谢产物APC,它是经细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢生成。
相的结合反应主要为SN238的葡萄糖醛酸化过程,该反应由肝细胞微粒体内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP2GT）催化,生成SN238葡萄糖醛酸苷（SN238G）9。
同时,SN238G也可由肠道内细菌产生的2葡萄糖醛酸酶水解生成SN238。
针对UDP2GT的基因多态性的研究认为,临床用药前测定病人UDP2GT的基因表型,对于预测药物相关毒性、实现药物剂量个体化大有益处1012。
研究发现,无论是APC还是SN238G,其血药浓度都高于SN238。
Slatter等13采用14C同位素标记法测定CPT211的体内代谢过程,结果发现药物的粪便排泄量为给药剂量的63.7%,而尿药排泄量为32.1%,即CPT211连同它的三种主要代谢产物（SN238,SN238G和APC）构成了代谢的全部药物（图1）。
CPT211经肝脏代谢后从粪便中排泄是药物的主要消除途径。
图1CPT211及其主要代谢产物SN238:
72乙基2102羟基喜树碱;
CYP3A4:
细胞色素P4503A4;
SN238G:
72乙基2102羟基喜树碱葡萄糖醛酸苷;
UDP2GT:
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶。
5毒副作用与其他有效抗肿瘤药物一样,CPT211具有明显的毒性。
它的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和迟发性腹泻,它们的特征明确并可以依据合适的治疗原则处理。
治疗引起的白细胞减少及中性粒细胞减少比较常见,一般为非蓄积性的。
迟发性腹泻定义为给药24h后发生的腹泻。
腹泻的机制尚不清楚,可能与CPT211对消化道粘膜上皮的细胞毒作用,导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌有关。
腹泻发生后以大剂量洛哌丁胺（loperamide）进行治疗。
针对迟发性腹泻,一些研究中提出了胆指数（biliaryindex,BI）的概念,定义为CPT211的AUC乘以SN238和SN238G两者AUC的比值。
结果表明,发生严重的34级腹泻的病人,其BI值远远大于发生02级腹泻的病人;
同时建立了一个通过有限采点测定药代动力学参数的模型14,通过测定第一周的BI值（以有限的采血点）,判断病人是否存在发生严重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间相应地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。
但Xie等15的研究认为,根据建立的群体模型分析,CPT211和SN238G的AUC与腹泻严重程度相关,其中SN238G的相关性较强。
两项研究得到不同的结论可能是因为给药方案不同所致。
其他常见不良反应还包括乙酰胆碱能综合征,表现为用药过程中或24h内出现多汗、流涎、视力模糊、腹痛、早期腹泻、流泪和其他胆碱能紊乱症状。
9国外医学药学分册2004年2月第31卷第1期多数患者表现为轻度、一过性的,严重者给予阿托品缓解。
预防性给予阿托品可以降低其发病率。
一般认为,该不良反应主要是由于CPT211对乙酰胆碱酯酶的抑制作用所致。
此外,恶心、呕吐可以通过预防性给药进行止吐治疗。
虚弱、脱发较常见,少数病人可能出现肝功能损害,表现为转氨酶升高。
贫血和血小板减少亦常见,但多为12度。
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