WHO淋巴肿瘤分类修订解读资料下载.pdf

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12016版WHO淋巴肿瘤分类修订解读易树华邹德慧KenHeYoung邱录贵自2008年第4版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类o（以下称2008版）发布以来，淋巴组织肿瘤的临床与基础研究取得巨大进展，有些类型的淋巴瘤需要重新定义，同时也报道一些新的亚型。

2016年5月15日，2008版的主编Swerdlow等拉。

在Blood杂志发表了新分类（以下称2016版）的修订说明。

在此基础上，我们查找了相关文献，通过对比2008版，对上述2016版分类修订说明中的主要更新内容进行了如下解读，以飨国内读者。

一、成熟B细胞肿瘤

（一）慢性淋巴细胞白血病小细胞淋巴瘤（CLLSLL）2008版诊断标准：

达到以下3项标准可以诊断：

（1）外周血B淋巴细胞计数I5109L；

B淋巴细胞5109L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。

（2）外周血涂片中有特征性的表现：

小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。

外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼淋巴细胞55。

（3）典型的免疫表型：

CDl9+、CD5+、CD23+、CDl0一、FMC7一、CIM3“一、CCNDl一；

表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）01,3J。

2016版更新诊断标准对第一项“B淋巴细胞5109L，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL”修改为“如果没有骨髓外病变，在淋巴细胞5109L时，即使存在血细胞减少或疾病相关症状也不诊断CLL”。

2016版还强调“增殖中心（proliferativecentre，PC）”的临床意义：

一些典型的CLLSLL患者可见PC，30的PC可伴有细胞周期蛋白（cyclin）D1表DOI：

103760cmajissn0376-2491201642002作者单位：

300020天津，中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心（易树华、邹德慧、邱录贵）；

美国MDAnderson癌症中心血液病理系（KenHeYoung）通信作者：

邱录贵，Email：

qiulgihcamsacen专家论坛达，表达Myc蛋白。

多项研究表明，伴有大的融合型或高增殖指数的PC是CLLSLL独立的不良预后因素。

同时提出认识TP53、NOTCHl、SF381、ATM和BIRC3基因突变的潜在临床意义。

（二）单克隆性B淋巴细胞增多症（MBL）2008版诊断标准：

MBL是指健康个体外周血存在少量的单克隆B淋巴细胞。

诊断标准：

（1）B细胞克隆性异常；

（2）外周血B淋巴细胞5109L；

（3）无肝、脾、淋巴结肿大（所有淋巴结长径均15em）；

（4）无贫血及血小板减少；

（5）无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。

根据免疫表型分为三型：

CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。

对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤，4J。

2016版变化：

诊断标准仍不变，但强调需区分低计数型MBL和高计数型MBL。

如果外周血克隆性B淋巴细胞05X109L则为高计数型MBL。

两者生物学特性不同，低计数型MBL很少进展，如果没有新的疾病进展证据，不需要进行监测。

而高计数型MBL生物学特性与CLLRai0期患者类似，这部分患者应该每年常规随访。

2016版提出“组织型MBL”的概念，即“小淋巴细胞淋巴瘤”侵犯淋巴结，但没有明显的淋巴瘤进展特征，如某些实体肿瘤中可见淋巴结的“小淋巴细胞淋巴瘤”侵犯。

一项回顾性研究表明，如果SLLCLL侵犯的淋巴结但没有发现“增殖中心”，且cT扫描淋巴结直径50阳性细胞为BCI_2阳性标准。

DEL虽然被多数研究认为是预后差类型，但比HGBL预后要好。

因为抗CD30抗体的出现以及其良好的预期疗效，CD30可能成为DLBCL，NOS的潜在治疗靶点，因此推荐在DLBCL中检测CD30的表达。

因此DLBCL患者的免疫组化检测至少要包括CD20、BCL2、MYC、CDl0、BCL6、MUMl和CD30。

NGS研究发现体细胞突变存在于所有DLBCL亚类，GCB和ABC型突变基因谱存在一定差异。

两组共同存在的突变包括：

TP53，免疫监视相关基因B2M、CD58，表观调控相关基因CREBBPEP300、KMT2DC（MLL23）、MEF2B，以及活化性BCL6突变；

GCB型中更常见的有：

甲基转移酶相关基因EZH2突变、BCL2易位、细胞迁移调控因子GNAl3突变。

而在ABC型中常见的突变基因包括：

MYD88、CD79A、CARDll、TNFAIP3，主要活化B细胞受体（BCR）Toll样受体（TLR）和核因子KB（NF-s：

B）信号途径。

虽然这些改变目前临床意义未知，但可能成为将来靶向治疗的重要参考因素。

（八）EB病毒（EBV）+DLBCL和EBV+黏膜与皮肤溃疡（MCU）2008版分类中将“老年性EBV+DLBCL”作为一个暂定亚类，指发生于年龄50岁的非免疫缺陷患者，这部分患者预后较EBVDLBCL差。

但近年来认为EBV+DLBCL在年轻患者中发现的越来越多，形态学谱系也被发现的更多，生存较初始认识时要好，因此2016版分类则将明确其为一个疾病实体，并将“老年”改为“非特指（NOS）”。

NOS强调需要其他合并EBV感染的大B细胞淋巴瘤不归入此类，如淋巴瘤样肉芽肿旧J。

另外，将EBV+MCU从EBV+DLBCL中区分出来，作为一个新的暂定分类。

因为MCU具有自愈潜能，对传统治疗反应良好。

MCU可见于老年或医源性免疫缺陷患者。

（九）Burkitt淋巴瘤（BL）o近年来，NGS技术的应用提高了对BL发表机制的认识。

在BL中，转录因子TCF3或其负向调控因子ID3突变率在散发性及免疫缺陷性BL中高达70，在地方性BL中亦有40，突变的TCF3可能通过活化BCRP13K信号通路促进淋巴细胞增殖和生存，同时也调控cyclinD3的表达，cyclinD3在BL中的突变率也高达30。

另外一个颇具争议的问题即是否存在MYC易位阴性的BL。

有的研究表明部分形态学类似BL、甚至表型和GEP也与BL类似的淋巴瘤缺乏MYC重排，但却有1lq的异常（1lq近端获得和端粒缺失）。

与经典BL比较，这部分患者具有复杂核型，MYC表达低，表现出一定的形态学多形性，偶尔具有滤泡结构，常常呈结性表现。

由于其临床过程类万方数据主堡匡堂苤查!

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丝似于BL，虽然报道例数有限，WHO新的分类仍将作为暂定的疾病整体命名为“伴1lq异常的Burkitt样淋巴瘤”。

（十）伴或不伴MYC和BCL2或BCL6重排的高侵袭性B细胞淋巴瘤（HGBL）23在2008年版分类中，有一个暂定分类“介于DLBCL和BL之间的不能分类B细胞淋巴瘤”，即BCLU，界定一类高度侵袭性淋巴瘤，特征介于DLBCL和BL。

GEP分析表明，在分子学BL和非BL（大部分为DLBCL）中间确实存在一类中间类型，支持这种中间分类，但当时并未作为一个特殊实体对待。

因此BCLU的诊断标准模糊不统一，限制了其应用。

随后的研究表明伴有MYC和BCL2和（或）BCL6重排的BCLU和其他DLBCL的基因突变特征介于DLBCL和BL，支持其为一个独立分类。

因此在2016版分类中，将所有伴MYC和BCL2和（或）BCL6重排的LBCL归入一个分类，命名为“伴MYC和BCL2和（或）BCL6重排的HGBL”，但需要除外FL和LBL，且形态学表现在诊断中应予以描述评论。

BCLU不再作为一个暂定命名。

那些没有MYC和BCL2和（或）BCL6重排，但形态学介于DLBCL和BL之间淋巴瘤被重新命名为HGBL，NOS。

新分类中并未明确指出哪些LBCL应该进行荧光原文杂交技术（FISH）检测，有的专家建议所有DLBCL均应进行MYC、BCL2和BCL6重排检测，而有的专家认为可在GCB型和（或）形态学高侵袭性伴MYC+细胞40的患者中进行FISH检测。

总之，2016版分类中伴MYC和BCL2和（或）BCL6重排的HGBL可对应于原2018版中形态学表现为母细胞样淋巴瘤、BL、DLBCLBL、DLBCL等亚型。

二、成熟T和NK细胞淋巴肿瘤得益于GEP和基因组相关研究，目前无论是对结性还是结外T和NK细胞肿瘤的理解均取得了一定进步，因此需要对一些分类进行修改并提出一些新的暂定分类。

（一）结性T细胞淋巴瘤1外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL，NOS）：

原2008版的PTCL，NOS中存在一类滤泡变异型，由于更为单一的形态学表现、相对特征的临床病理特征、细胞遗传学特征以及辅助性T细胞起源（TFH），在2016版中作为一个单独分类暂列，命名为滤泡性T细胞淋巴瘤（FTCL）。

但TFH免疫表型不是FTCL特有，血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）被认为起源于T，H细胞，20一25的PTCL，NOS的基因表达谱为TFH特征，部分原发皮肤CIM+小中等大小T细胞淋巴瘤也具有T，H免疫表型特征。

从细胞起源上来说这些亚类可为“T，H起源性淋巴瘤”，但不同亚类具有不同的临床特点，预后也不同，因此目前并不将之归为一类，具有T，H免疫表型特征的淋巴瘤仍归入各相应亚类J。

2016版分类中将2008版PTCL，NOS中具有T，H特征患者另分类为“伴T，H表型的结性外周T细胞淋巴瘤”，作为暂定分类出现。

剩下的PTCL，NOS仍然是一个细胞遗传学、免疫表现异质性非常强的疾病，GEP分析显示其特征与活化T淋巴细胞相近。

依据GEP特征，可将其分为至少