表观遗传学研究进展_精品文档资料下载.pdf
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现就表观遗传学与疾病进行综述。
关键词:
表观遗传学?
疾病?
DNA甲基化?
组蛋白修饰?
癌症AdvancesofResearchonEpigeneticsLiGuanglei?
YuShuxun?
FanShuli?
SongMeizhen?
PangChaoyou(CottonResearchInstitute,ChineseAcademyofAgriculturalSciences,Anyang455000)?
Abstrac:
t?
EpigeneticsreferstophenotypicchangescausedbymechanismsthatareunrelatedtochangesintheunderlyingDNAsequence,changesingeneexpressionalsocanoccurgenetically,resultinginheritablechangesinphenotype.EpigeneticsincludesDNAmethylation,histonemodification,chromatinremodeling,imprinting,randomchromosome(X)inactivation,RNAworld,etc.Epigenetics-relateddiseasesmainlyincludescancer,cardiovasculardisease,mentalillness,humanautoimmunediseases.Thispaperisanoverviewofepigeneticsanddiseases.Keywords:
Epigenetics?
Diseases?
DNAmethylation?
Histonemodification?
Cancer收稿日期:
2010-07-14基金项目:
国家高技术研究发展计划项目(?
863?
计划)(2009AA101104)作者简介:
李光雷,男,硕士研究生,研究方向:
分子育种;
E-mai:
lnxyzwswjslg通讯作者:
喻树迅,男,博士,研究员,研究方向:
短季棉育种;
lyu1?
表观遗传学的基本概念经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸,生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列上,碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变,而这种改变可以从上一代传递到下一代。
然而,随着遗传学的发展,人们发现,DNA、组蛋白、染色质水平的修饰也会造成基因表达模式的变化,并且这种改变是可以遗传的。
这种基因结构没有变化,只是其表达发生改变的遗传变化叫表观遗传改变。
表观遗传学是一门研究生命有机体发育与分化过程中,导致基因发生表观遗传改变的新兴学科。
它的主要论点是,生命有机体的大部分性状是由DNA序列中编码蛋白质的基因传递的,但是DNA序列以外的化学标记编码的表观遗传密码,对于生命有机体的健康及其表型特征,同样也有深刻的影响。
鉴于表观遗传信息能够明显地影响生命有机体的健康及表型特征,其中有一部分甚至可以从亲代传给子代,而且它们基本的DNA序列也没有改变,所以人们也称表观遗传信息为表观遗传标记。
Epigenetics这一名词的中文译法有多种,常见的有?
、?
表现遗传学?
后生遗传学?
外因遗传学?
表遗传学?
外区遗传学?
等。
1939年,生物学家Waddington首先在?
现代遗传学导论?
中提出了epigenetics这一术语,1942年,他把表观遗传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。
随着遗传学的快速发展,这个词的意思越来越窄2。
1987年,Hollidy指出,可在两个层面上研究高等生物的基因属性:
第一个层面是基因的世代间传递的规律,这是遗传学;
第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式,2011年第1期?
李光雷等:
表观遗传学研究进展这是表观遗传学。
1994年,Hollidy又指出,基因表达活性的变化不仅发生在发育过程中,而且也发生在生物体已分化的细胞中;
基因表达的某种变化可通过有丝分裂的细胞遗传下去。
他进一步指出表观遗传学研究的是?
上代向下代传递的信息,而不是DNA序列本身?
是一种?
不以DNA序列的改变为基础的细胞核遗传?
。
1999年,Wollfe把表观遗传学定义为研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达的改变。
最近在Allis等的一本书中可以找到两种定义,一种定义是表观遗传是与DNA突变无关的可遗传的表型变化;
另一种定义是染色质调节的基因转录水平的变化,这种变化不涉及DNA序列的改变3。
吴乃虎、黄美娟认为生命有机体遗传信息是有以下3个不同层次组成:
第一层次由编码蛋白质的基因组成,以人为例,此类DNA总量不到细胞全部DNA的2%;
第二层次由仅编码RNA的基因组成,这类基因隐藏在巨大的非编码的染色体DNA序列中;
第三层次为表观遗传信息层,它贮藏在围绕DNA分子周围并与DNA分子结合的蛋白质及化学物质。
针对表观遗传学的主要内容以及与其相关的疾病进行综述。
2?
表观遗传学的主要内容2.1?
DNA甲基化作用DNA甲基化是指甲基化酶(methylase)从诸如叶酸和维生素B12等基本营养成分中取得甲基后,转移到DNA序列中的碱基上,使之发生甲基化作用。
尽管从1948年开始就一直在研究DNA碱基的共价修饰,但直到1969年Griffith和Mahler才提出DNA碱基的共价修饰可以调节基因表达。
在人类DNA中,碱基的共价修饰占重要地位的是胞嘧啶甲基化,紧接着是腺嘌呤甲基化和鸟嘌呤甲基化。
一般情况下,DNA胞嘧啶的甲基化常在CpG岛处高发,也有证据表明,胞嘧啶在很多非CpG处也经常被甲基化。
启动子区的胞嘧啶甲基化通过阻止特异转录因子的结合或者促使核染色质重塑来抑制基因表达,比如组蛋白修饰酶或其他基因表达抑制子。
DNA甲基化主要是通过DNA甲基转移酶实现的。
一般认为在哺乳动物中DNA甲基转移酶主要有4种,分为两个家族:
Dnmt1和Dnmt3(还有一个Dn-mt2,主要为tRNA的甲基转移,该酶有微弱的DNA甲基转移酶活性)。
Dnmt1家族在DNA复制和修复中使其甲基化;
而Dnmt3家族则催化CpG从头甲基化。
Dnmt3包括了两个从头甲基转移酶Dnmt3a、Dnmt3b和一个调节蛋白Dnmt3L。
研究显示,Dn-mt3a和Dnmt3b根据细胞类型和不同的发育阶段对不同的位点甲基化修饰,它们可能直接作用于DNA序列或是其他的DNA结合蛋白所必须或者在RNAi的指导下的DNA甲基化。
甲基转移酶的结构如图1所示。
Dnmt1结构域包括N端与某些蛋白特异结合区,C端的酶活性区及其他未知区域;
Dnmt2主要为tRNA甲基转移酶;
Dnmt3a和Dnmt3b的结构域包括N端的可变区,PWWP结构域,半胱氨酸富集区,C端的酶活性区;
Dn-mt3L的半胱氨酸富集区,但C端不具单独的催化活性;
罗马数字表示酶结构中的一些保守区域图1?
甲基转移酶的结构102.2?
组蛋白修饰作用组蛋白包括主要的组蛋白H1、H2A、H2B、H3和H4,H2A、H2B、H3和H4组蛋白各两个分子形成一个八聚体,真核生物中的DNA缠绕在此八聚体上形成核小体,组蛋白H1起到连接的作用,把每个核小体连接到一起。
在5种组蛋白中,H1的N端富含疏水氨基酸,C端富含碱性氨基酸,H2A、H2B、H3和H4种都是N端富含碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸),C端富含疏水氨基酸(如缬氨酸、异亮氨酸)。
在组蛋白中带有折叠基序(motif)的C端结构域与组蛋白分子间发生相互作用,并与DNA的缠绕有关。
而N端可同其他调节蛋白和DNA作用,且富含赖氨酸,具有高度精细的可变区。
组蛋白N端尾部的15-38个氨基酸残基是翻译后修饰的主要41生物技术通报Biotechnology?
Bulletin2011年第1期位点,调节DNA的生物学功能8。
组蛋白翻译后修饰包括乙酰化与去乙酰化、磷酸化与去磷酸化、甲基化与去甲基化、泛素化与去泛素化、ADP核糖基化等。
2.3?
染色质重塑染色质是细胞核中由DNA、组蛋白、非组蛋白组合而成的一种物质。
染色质的基本组成单元是核小体,它是147bp的DNA缠绕在组蛋白八聚体上。
每个组蛋白包括两分子的H2A、H2B、H3和H4(图2),染色质核小体的这种结构能使DNA在细胞核中有组织的紧紧折叠。
复杂的重塑可以确保DNA很容易的进入转录机制。
长期以来,人们普遍认为染色质是静态的、抑制转录的结构,近年的研究结果表明,染色质是高度动态的,其丝状结构经常由于各种复合体的修饰而改变,染色质结构影响着DNA复制、重组、修复以及转录控制等诸多方面10。
真核生物正是通过一系列转录调节因子对染色质修饰的精确控制来感受各种细胞和环境刺激,从而使生物体表现出正确的时空发育。
图2?
核小体的结构图染色质重塑(chromatinremodeling)是基因表达调控过程中所出现的一系列染色质结构变化的总称。
染色质重塑已经成为目前生物学中最重要和前沿的研究领域之一,人们提出了与基因密码相对应的组蛋白密码来说明染色质重塑在基因表达调控中的作用。
目前,对染色质重塑的了解主要得益于人们在动物和微生物中的研究成果。
染色质重塑主要包括3个方面。
第一,通过对突出于核小体核心结构之外的组蛋白氨基端尾巴的修饰影响染色质的结构和基因表达。
组蛋白修饰包括位点特异的磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化以及相应修饰基团的去除。
第二,SWI/SNF和有关的染色质重塑复合体利用ATPase和解旋酶活性来改变核小体在DNA上的位置。
ATP依赖的染色质重塑可以使与核小体结合的DNA暴露出来,使核小体沿着DNA滑动并重新分布,在改变单个核小体结构的同时改变染色质的高级结构,从而在DNA修复、重组、复制及转录过程中调节全基因组的柔顺性和可接近性。
第三,DNA的甲基化,即对CpG中的胞嘧啶进行甲基化修饰。
DNA甲基化可以以表观遗传的方式标记顺式调控序列从而调节转录因子与DNA的相互作用,也有人说DNA甲基化是通过形成不活跃的染色质结构发挥其作用11。
2.4?
遗传印记遗传印记是一种不符合传统孟德尔遗传的表观遗传现象,它是指因某种外源基因而导致亲本基因发生的饰变是可以遗传给后代的,但它是否表达则取决于发生饰变的基因是来自母本还是父本,我们称这种现象为遗传印记。
它和生殖细胞发育过程中亲代特异性的DNA甲基化和某些亲代基因特异性的关闭相关,在配子的形成过程中,印记的基因修饰仅保留了双亲中的一份。
研究者在植物、昆虫和哺乳动物中都发现了遗传印记现象。
印记基因在发育过程中扮演重要的角色,它们一般在染色体上成簇分布。
在小鼠和人体中已知有80多种印记基因。
等位基因的抑制(allelicrepression)被印记控制区(ICRs)所调控,该区域在双亲中的一个等位基因是甲基化的。
ICR在不同区域中对印记的调控存在差异。
在一些区域中,未甲基化的ICR组成一个绝缘子阻止启动子和增强子间的相互作用;
在其他区域中,可能有非编RNA(non-codingRNAs)的参与,这种沉默机制与X染色