利血平的合成路线docWord文档格式.docx
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基于E环策略的全合成
1、以Diels-Alder缩合为关键反应的Woodward路线
在利血平结构被阐明一年后，Woodward等就完成了其首次全合成，他们以
l，4-对苯二醒（I）和戊二烯酸⑵为起始原料（sehemel，经Diels-Alder缩合反应得到具有顺式稠合双环结构的加成物3,再经选择性还原、环氧化、分子内醋化和Meoein-Potmdorf-veriey还原,建立了3，5-氧桥和五环内醋，得到了不饱和酯7，其中所需的C3-R立体构型得以确立，接下来在2位立体选择性地引入甲氧基，这样就完成了E环五个相邻手性中心的构建。
然后通过NBS溴代、氧化、脱溴和3,5-醚桥键断裂得到不饱和酮酸11,接下来经酯化、双羟化和高碘酸氧化断裂将E
环所需官能团逐一展现，得到关键手性砌块醛酯13，与6-甲氧基色胺通过
Bischler-NaPieralski环化偶合构建了稠合的五环结构，再经还原亚胺离子得17，
此时C3位处于a构型，而非利血平结构中的3构型，Woodward通过将C-16,C-18
位内酯化的方法增加环内张力将C3位构型扭转为非稳定的B构型，从而建立了利血平结构中所有的六个手性中心，接下来的酯化、（+）-樟脑磺酸拆分完成了利
血平的全合成。
Scheme1*Woodward'
sSynrhesiftofReserpirie
73%from9
12
13
15
R«
C02M&
^Conditions:
（a）benzerWjnstlux;
（b）SaHH+：
（clGHSCO；
H;
MlNbOACjAc/h（e）AlOPrOh,j-PrC>
（f）NoOMe,McOH;
（g}NE?
St抽出SO*;
（h）CrOj,aq.AcOH;
（i）Zn.AcOH;
（j）CH小科鮒Ac;
O：
（IJOjO*;
佃）HIOt;
（n）CHt\i；
（o）NaBH41MeOH;
（p}POCh;
（q）MaSH^（r）KOH.MeOH;
倒DCC,pyryline;
rrflug
（u）NaOMc,MeOH;
（v）3t4.5-trimc£
hcx>
'
bcLzoylchloride;
|w）^camphor*10-sulfonicaciiLMeOH,CHCh;
（x）IWNsOH
缺点：
尽管Wbodward路线被视为有机合成的极高成就，但其仍存在一些薄弱环节，如：
（1）通过繁琐的内醋化来完成3位立体构型的转变；
（2）18位乙酸酷在最后阶段才转化为所需的三甲氧苯甲酸酷；
（3）在全合成的最后才进行拆分。
对
于这些缺点，后来的研究者们作出了许多改进，有的将拆分步骤放在合成的最初阶段，拆分试剂有麻黄碱、奎宁、辛可尼丁、番木鳖碱等，有的改进了中间体的还原方法，其中法国化学家Velluz的改进最为成功，并实现了工业应用。
2、以deMayo反应构建E环的Pearlman路线
在Woodward开拓性合成20年后，Pearlman报道了利用新奇的deMayo反应来构建E环前体的利血平的第二条全合成路线（Scheme2）该路线以1，4-二氢苯甲酸21为起始原料，经环氧化、开环、内酯化、甲基醚化、内酯开环得羟基酯25,其中利血平C16，C17，C18位的立体构型和所需官能团己得以建立，接下来与顺式丙烯酸内酯26缩合得到一对非对映异构体27和28,其中endo-27在光照下发生[2+2]环加成反应生成29，接下来断裂缩醛键、分子内酯化和Baeyer-vinager氧化得3-乙酞环丁烷酯31，在酸性甲醇中发生Aldol-内酯开环反应得具有利血平所需五个手性中心和官能团的缩醛32，经酯化得关键手性砌块33，33可经过与
Woodward路线中相似的步骤得到利血平。
尿henw*2*PwulmaJi^Synthtsi?
ofRcseqiljie
29
Tondilnxis:
（a）HCOjH.H（O;
（b）l«
cCp（c）MdhC或0*Aj/J;
仙McOH,H;
SO,'
（c）CiiSO^,（f）治aakine;
闆MeOH.⑷F£
CQ*H;
讪MeOlt,H曲①rd】哄®
记冶町扁i^icsch洒归
DMAPjk）50%^AcOH
该路线虽总收率低于1%,但由于原料价廉易得，中间体分离容易，仍不失为一个实用的合成路线。
3、以双Michael加成为关键反应的Stork路线
Stork于1989年报道了（-）-利血平的第一条立体专一性全合成路线，该路线以（S）-3-环己烯基甲酸34为原料（scheme3）经碘代、环氧化、硒化、脱硒成烯醇39,再经氧化转变为双Michael加成反应的前体烯醇锂盐41，与二甲基硅基丙烯酸酯42发生双Michael加成反应得具有五个所需手性中心的双环酮43，接下来将硅基
转化为羟基，环酮经Baeyer-Vinager氧化得内酯48，再经一锅煮的内酯开环还原反应得对映纯的关键手性砌块羟基醛50，50与六甲氧色胺14缩合并经过一个
strecker反应构建D环生成小氨基腈51，当直接在乙腈中热解51时，氰基脱离形成一个紧密离子对，叫垛基的a位碳从平伏位进攻烯胺离子，生成了C3-a构型
的异利血平醇54,而当在溶剂中加入银盐AgBF4,或当反应在盐酸中进行时，紧密离子对被打破形成自由离子对中间体53,吲哚基的a位碳就从轴向位进攻烯胺离子，生成C3-B构型的利血平醇55,再酯化就完成（-）-利血平的全合成。
Scheme3.*Stork'
sSynthesisofReserpine
3435
PhSe*
37
OH
38
、CO2M®
CH2OTs
MeO^C
freeIonpair
renditions:
（a）bKI,Na»
COltCH2ClrH2O（t:
lv/v）,0°
C;
（b）DIBALH,THF,・78'
（c）N.H.BnBr,DMFt（d）
（PhSe）2.NaBH4,EtOH;
（c）30%出0“THF,0°
C-r.t.;
reflux,THF;
（f）p-nitrobenzoicacid.Ph*.DEAD.THF;
（g）LiNfSiMcj）：
;
（h）BufNF,THF;
（i）hydrogenolysh;
（j）tosvlation;
（k）peracidtreatment;
tl）methylation：
（m）DrBALH^（n）hydrolysis;
（q）NaCN,AgH,（p）MeCN,△;
（q）AgBF^orH\THF;
（r）3t4hS-iriffleih0Kyhenmylchlnride；
Stork路线简洁、高效，并且解决了合成中C3位的立体定位显得更为令人瞩
目。
4、以系列自由基环化为关键反应的Fraser-Reid路线
1994年，Fraser-Reid小组报道了一条立体专一性的（-）-利血平全合成路线（Schemed该路线以D-葡萄糖的衍生物56为起始原料，经水解、对甲苯磺酸酯化和碘代生成碘代物57，接下来通过与三丁基丙烯酸酯进行自由基偶联引入丙烯酸酯基得到58,然后4位水解并引入一个带溴甲基的硅基作为自由基环化的前体，在AIBN的引发下发生两次高度区域选择性和立体选择性的自由基环化，生成笼状分子61,其中利血平E环所需的三个手性中心已得以建立，接下来通过Tamao氧化脱硅基得二醇62,62中的酯基通过硅基保护、LAH还原、甲磺酸酯化、硒氧消除和脱硅保护得两个差向异构体63和64的混和物，其中所需的64经David区域选择性臭氧氧化得酮65，再经一立体选择性还原得二醇67,这样，Woodward醛酯13中所需的五个手性中心就得以建立起来，接下来通过一系列官能团转化，如：
羟基保护、缩醛断裂引入侧链和PDC氧化、03氧化引入酯基和醛基得到Woodward醛酷13，最后与6-甲氧色胺偶联得就完成（-）-利血平的立体专一性全合成。
Schemed*Frawr-ReidSyntkesiso（Rcwrpine
47M«
XondiiifWS：
（91i）McUNs.McQH.）i）右Cl,卩yritfine.iii>
SikAcjO,別无；
{b）Bu^rCH^CHCOjEkA!
BNhPh尿：
（cr）McDH-EkN-liiO〔贮:
山（d）CTSiMe^H^r,EtjN.CHQj；
何Bu]SnCl1NaCNBHhAIBN;
（flHQhKHCOitKF.（gli>
TBSCI,imi血如c,DMF,油LAHhEtQ斶MbCIEi]NbCHjCLsidphSeS«
Ph.NaBbLH>
Obreflux,v）ftBu^NF,THF,（MMcOH.Wc：
STii）McOHJi^PbjP'
McCRKHMDS;
（i）Bu2SnOTMBS,（j）SaBH（OAckEA;
（k）TBDPSC1,Et3NHDMAP,（1}Mc!
fAgjO;
\m}l）AcOH^THFH：
O（4:
2:
）X90"
Cnii）PhiPCHjOMeCI；
BuLi.THF.iii）AcjO,pyrkfirK；
（ci）i）^Bxj4NFsTHFhii>
PDC,DMF,简TWCHK粘（o）i）AcOH,THEii）PDC,DMFriii）IMS-CHNs（p）OhMeOH,-刘弋thenMe；
S;
iqli）M曲氐CH.OH,Xti>
TM5-CHM>
iii】AcjO,pyridiiK.
Fraser-Reid路线步骤较长，操作繁琐，但显示了自由基环化反应在建立复杂立体结构中的巨大潜力。
5、以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Liao路线
1996年台湾学者Liao报道了一条制备（土）-利血平的简洁路线，以烯丙醇和
4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲醋73为起始原料（scheme5）经一个氧化偶联得隐藏的邻苯二醒中间体96,紧接着发生分子内［4+2］环加成反应生成双环酮75,再NaBH4还原得一对差向异构体混和物endo-76和exo-77，其中exo-77经Michael加成、Swem氧化得一对异构体79和80，80经Sml2还原成醇81,将羟基保护为对甲苯磺酸酯后再Baeyer-Viiliger氧化得内酯82和83的混和物，83经还原开环得Stork醛50，接下来按Stork路线中的操作就完成（土）-利血平的全合成。
Scheme5/Liio^SynthesisofReserpine
-ConditiMK（1}Ph[（OAc）j,CH2€]s（b）NaBTL,McOH;
（c）MeOHhKjCO,,reflux;
（d）（COCI）：
tMesSO.NEt^,
CHj0lh-7ST;
（c）Smt31
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