药效学PPT资料.ppt

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口服降糖药二、药物作用的选择性和两重性药物作用的选择性，特异性阿托品抗M受体作用，选择性不高，副作用多药物作用的两重性治疗作用：

therapeuticaction药物所产生的，符合临床用药目的，能达到防治效果的作用不良反应：

adversereaction与治疗无关的作用，会引起对病人不利的反应二、药物作用的选择性和两重性治疗作用不良反应根据治疗作用的效果，可将其分为：

对因治疗（etiologicaltreatment）对症治疗（symptomatictreatment）急则治其标，缓则治其本；

标本兼治二、药物作用的选择性和两重性不良反应副作用副作用毒性反应毒性反应变态反应变态反应继发性反应继发性反应后遗效应后遗效应致畸作用致畸作用副反应（sidereaction）用治疗量药物后出现的与治疗目的无关的不适反应。

发生于常用剂量;

与治疗目的无关；

由于药物作用特异性不高，致使药理效应选择性低;

一般不严重;

难以避免。

毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应（toxicreaction）（toxicreaction）剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。

剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。

较严重；

可预知；

应避免。

仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限。

急性毒性反应：

循环、呼吸、神经系统易受累。

慢性毒性反应：

多累及肝、肾、骨髓、内分泌等。

尚包括三致尚包括三致（致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变）和生殖毒性。

和生殖毒性。

变态反应变态反应（allergicreaction）机体受机体受药物刺激发生异常的免疫反应。

药物刺激发生异常的免疫反应。

特点：

与剂量无关与剂量无关与原有效应无关与原有效应无关用药理拮抗药解救无效用药理拮抗药解救无效反应程度差异大，临床表现因人、因药不同反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。

而异。

青霉素引起的过敏反应青霉素引起的过敏反应继发性反应继发性反应（secondaryreaction）（secondaryreaction）由于药物的治疗作用引起的不良后果，由于药物的治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾。

又称治疗矛盾。

广谱抗生素四环素类所致二重感染广谱抗生素四环素类所致二重感染后遗效应后遗效应（residualeffect）（residualeffect）停药后、血药浓度已降至阈浓度以停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

下时残存的药理效应。

如长期应用肾上腺皮质激素后，肾如长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能恢复缓慢。

上腺皮质功能恢复缓慢。

大剂量链霉素偶尔可致永久性耳聋。

致畸作用致畸作用（teratogenesisteratogenesis）有些药物能影响胚胎的正常发育而有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎。

引起畸胎。

如反应停，用于孕妇的早期妊娠反如反应停，用于孕妇的早期妊娠反应，可引起应，可引起海豹肢海豹肢。

致畸、致癌和致突变。

第二章药物对机体的作用-药效学第一节药物的基本作用第二节药物与受体第三节药效学概述一、受体的基本概念受体研究的由来受体研究的由来抓住现象，提出假说，验证、修订。

抓住现象，提出假说，验证、修订。

18781878年，年，Langley:

Langley:

阿托品阻滞毛果芸香碱阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用。

促进猫唾液分泌的作用。

存在能与药物结合的物质存在能与药物结合的物质19051905年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌存在接受物质存在接受物质（receptivesubstance）（receptivesubstance）19131913年，年，EhrlichEhrlich提出受体提出受体（receptor）（receptor）一、受体的基本概念受体研究的由来受体研究的由来1933年Clark蛙心实验1948年肾上腺素受体、70年代胆碱能受体一、受体的基本概念受体的概念受体的概念-是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。

多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体）。

与受体特异性结合的生物活性物质称为配体（ligand）.二、受体的特性特性：

特性：

1、特异性对配体识别能力强2、高亲和力对配体亲和力高3、饱和性数量有限，同类配体竞争4、可逆行与配体的复合物可解离5、亚细胞或分子特性亚型、分布、各种调节6、配体结合与药理活性的相关性结合强度与活性强度7、存在内源性配体二、受体的特性三、受体类型与受体调节受体的分类根据存在位置存在位置：

细胞膜受体细胞浆受体细胞核受体三、受体类型与受体调节根据受体的蛋白结构、信号转导、效应、位置蛋白结构、信号转导、效应、位置：

离子通道受体G蛋白偶联的受体受体酪氨酸激酶核受体受体的分类三、受体类型与受体调节Nicotinicreceptor：

尼古丁受体三、受体类型与受体调节根据受体的蛋白结构、信号转导、效应、位置：

蛋白结构、信号转导、效应、位置：

离子通道受体G蛋白偶联的受体受体酪氨酸激酶核受体受体的分类三、受体类型与受体调节三、受体类型与受体调节根据受体的蛋白结构、信号转导、效应、位置：

离子通道受体G蛋白偶联的受体受体酪氨酸激酶核受体受体的分类三、受体类型与受体调节三、受体类型与受体调节受体调节：

受体与配体作用的过程，其有关的受体数目和亲和力的变化。

1、向下调节和向上调节长期使用长期使用激动剂，激动剂，使受体向下使受体向下调节，表达，调节，表达，对配体的敏感性对配体的敏感性以及内在活性。

以及内在活性。

异丙肾上腺素异丙肾上腺素治疗哮喘治疗哮喘长期使用长期使用拮抗剂，拮抗剂，使受体向上使受体向上调节，表达，调节，表达，对配体的敏感性对配体的敏感性以及内在活性。

普萘洛尔普萘洛尔治疗高血压，治疗高血压，停药反跳停药反跳受体调节：

1、向下调节向下调节和向上调节向上调节长期使用长期使用激动剂，激动剂，使受体向下使受体向下调节，表达，调节，表达，对配体的敏感性对配体的敏感性以及内在活性。

异丙肾上腺素异丙肾上腺素治疗哮喘治疗哮喘三、受体类型与受体调节长期使用长期使用激动剂，激动剂，使受体向下使受体向下调节，表达，调节，表达，对配体的敏感性对配体的敏感性以及内在活性。

异丙肾上腺素异丙肾上腺素治疗哮喘治疗哮喘配体作用于其配体作用于其特异性受体，特异性受体，对另一种配体的受体对另一种配体的受体产生调节作用，产生调节作用，GABA受体可以受体可以被苯二氮受体调节被苯二氮受体调节受体调节：

2、同种调节同种调节和异种调节异种调节配体作用于其配体作用于其自身受体，自身受体，使其自身受体发生使其自身受体发生变化变化GABA受体及其结合位点受体及其结合位点3、变构学说（、变构学说（allosterictheory）药物与受体相互作用的学说1、受体占领学说、受体占领学说（occupationtheory）2、速率学说、速率学说（ratetheory）和和备用受体学说（备用受体学说（Sparereceptortheory）受体占领学说受体占领学说由由Clark于于1926年提出：

受体必须与药物年提出：

受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。

效应的强弱与结合才能被激活并产生效应。

效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。

领时出现最大效应。

备用受体学说备用受体学说Arions（1956）：

）：

1、配体有两个特性：

亲和力和内在活性药物与受体复合物引起生物效应的大小，取决于药物的效能，药物的内在活性=100%:

0100%:

=0:

激动药激动药（agonist）或完全激动药或完全激动药（fullagonist）部分激动药部分激动药（partialagonist）拮抗药拮抗药（antagonist）备用受体学说备用受体学说Arions（1956）：

2、药物产生最大效能不需占领全部受体，多余受体称为备用受体3、药物占领受体引起的效应，有一定阈值，这部分被占领，但不引起效应的受体称为静息受体速率学说速率学说Paton（1961）：

药物的作用和单位时间内药物的结合常数结合常数k1及解离常数解离常数k2有关药物作用的效应与其占有受体的速率成正比。

变构学说或二态模型学说变构学说或二态模型学说该学说认为受体的构象分活化状态和失该学说认为受体的构象分活化状态和失活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。

活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。

激动药：

与激动药：

与R*结合的药物结合的药物部分激动药：

与部分激动药：

与R*结合占优势的药物结合占优势的药物拮抗药：

与拮抗药：

与R*和和R亲和力相近且结合牢固之药亲和力相近且结合牢固之药反向激动药：

与反向激动药：

与R结合的药物（或超级拮抗）结合的药物（或超级拮抗）部分反向激动药：

与部分反向激动药：

与R结合占优势的药物结合占优势的药物RR*R*RR*DR*RDRRR*RR*DR*DR*DR*DRDRDR静息状态静息状态激动药激动药部分激动药部分激动药拮抗药拮抗药反向激动药反向激动药RR*DR*DR部分拮抗药部分拮抗药根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律，用公式表达：

从质量作用定律，用公式表达：

DR+DRE（1

（1）KDDDRR达到平衡时，解离常数达到平衡时，解离常数KD为：

为：

=

（2）

（2）K1K2=受体与药物反应动力学受体与药物反应动力学（一一）受体药物反应动力学基本公式受体药物反应动力学基本公式设受体总数为设受体总数为RT，则，则RT=R+DR，代入上式代入上式KD+DKDKD+DDRDDRRTD（RT-DR）整理得：

整理得：

=（3（3）DR=（4（4）DR=E,则则RT=EmaxRTDEEmax=（5（5）DKDKD+DrDDRRT若设若设=r,则：

则：

=DR=RTD1-r=rr（KD+D）KD反映L与R的亲和力，令pD2=-logKDpD2值：

产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。

pD2值的大小与亲和力的高低呈正变关系。

EEEmaxDRRTKD+DD=当D=0时，E=0；

当DKD时，趋近于100%，E=Emax当=50%时，即EC50时，KD=D。

DRRTDRRT两个重要参数亲和力KD平衡解离常数药物与受体亲和力有单位（浓度单位mol/L）KD越大,药物与受体亲和力越小（反比）pD2=-LogKD亲和力指数（正比）pD2=-KD两个重要参数内在活性0