一、药物代谢发展简史PPT推荐.ppt

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药物代谢发展简史药物代谢发展简史11/4/202211/4/202233药物大多是外来分子，进入人体后生物体药物大多是外来分子，进入人体后生物体的防御系统必然对这些外源物有所反应。

一些的防御系统必然对这些外源物有所反应。

一些药物以原形从人体排泄，然而大多数药物为了药物以原形从人体排泄，然而大多数药物为了易于排泄需要进行结构修饰。

这些结构修饰的易于排泄需要进行结构修饰。

这些结构修饰的过程称为过程称为“药物代谢药物代谢”（drugmetabolism）,也称为也称为“生物转化生物转化”（biotransformation）。

）。

11/4/202211/4/2022441841年年AlexanderUre博士进行了第一个人体药物代谢博士进行了第一个人体药物代谢实验，确证口服苯甲酸在人体内转化为马尿酸，并且实验，确证口服苯甲酸在人体内转化为马尿酸，并且提出使用苯甲酸治疗痛风。

提出使用苯甲酸治疗痛风。

11/4/202211/4/202255Intheevening,shortlybeforegoingtobed,Iingested2gramsofbenzoicacidinasugarsyrup.DuringthenightIstartedsweating,whichcouldbeaneffectofthisacid,sinceIotherwiseveryrarelysweatprofusely.Iexperiencednootherobviouseffect,evenoverthecourseofthefollowingdayswhenItookthesamedose,andneitherdidthesweatingreoccur11/4/202211/4/202266FIntheurineeliminatedthenextmorningwasfoundtobeunusuallyacidic,evenafterbeingallowedtostand12hoursafterevaporation.aftertheresiduewasmixedwithhydrochloricacidandallowedtostand,alargeamountoflongprismaticbrowncrystalswasformed,whichdidlooklikebenzoicacid.11/4/202211/4/202277FAnotherportion,whichhadbeenconcentratedtoasyrupythickness,formedamagma乳浆状乳浆状ofcrystallineplatesafterbeingmixedwithhydrochloricacid.Long,colorlessprismaticcrystalswerethenisolated.Thesecrystalsconsistedofpurehippuricacid.11/4/202211/4/202288FAslongasIcontinuedtoingestbenzoicacid,Icouldveryeasilycontinuetoproducequantitiesofhippuricacid,withoutanyapparentunhealthyeffects,soitwouldbequiteeasytoproduceinsuchawaygreatquantitiesofhippuricacid.11/4/202211/4/2022991947年年R.T.Williams出版了划时代的专著出版了划时代的专著DetoxicationMechanism,1959年又进行了修订。

该书系统地总结了年又进行了修订。

该书系统地总结了药物代谢途径和许多化合物的代谢研究，并发展了导致药药物代谢途径和许多化合物的代谢研究，并发展了导致药物在体内代谢的是生物化学反应的理论。

最重要的是明确物在体内代谢的是生物化学反应的理论。

最重要的是明确提出药物代谢包括两个阶段：

氧化、还原、水解为第一个提出药物代谢包括两个阶段：

氧化、还原、水解为第一个阶段（阶段（I相代谢，相代谢，PhaseI），），结合反应为第二个阶段（结合反应为第二个阶段（II相代谢相代谢PhaseII）。

11/4/202211/4/20221010药物代谢酶的发现药物代谢酶的发现尽管尽管19001900年前就提出了酶参与吗啡代年前就提出了酶参与吗啡代谢的假设，但是直到谢的假设，但是直到1909-19101909-1910年才首年才首先由先由BattelliBattelliandSternandStern在研究乙醇氧在研究乙醇氧化时表征了现在称为乙醇脱氢酶的代谢化时表征了现在称为乙醇脱氢酶的代谢酶。

酶。

19451945年年HandlerHandler和和PerlzweigPerlzweig在在Ann.Ann.Rev.Rev.BiochemBiochem发表的药物代谢综述中第发表的药物代谢综述中第一次明确讨论了药物代谢酶。

一次明确讨论了药物代谢酶。

11/4/202211/4/202211111947年Williams在他的专著DetoxicationMechanisms中对酶的叙述如下：

“毫无疑问解毒毫无疑问解毒机制的大多数反应都是由酶或酶系统介导的。

机制的大多数反应都是由酶或酶系统介导的。

.然而，解毒机制的酶学研究实际上是一尚未触及的然而，解毒机制的酶学研究实际上是一尚未触及的领域。

领域。

.当外来有机物进入生物体就会与体内正当外来有机物进入生物体就会与体内正常状态的一些生化系统，主要是酶接触，这些酶进常状态的一些生化系统，主要是酶接触，这些酶进行氧化、还原、水解、合成等反应。

行氧化、还原、水解、合成等反应。

”突破性的工作是在1950s由B.B.Brodie和他的同事们完成。

1958他们发表了Enzymaticmetabolismofdrugsandotherforeigncompounds.11/4/202211/4/20221212早期研究显示肝脏是修饰进入体内物质早期研究显示肝脏是修饰进入体内物质的主要器官，它位于肠道和系统循环之间，的主要器官，它位于肠道和系统循环之间，是理想的药物代谢部位是理想的药物代谢部位（图图1）。

1936年年Potter和和Elvehjem建立了匀浆法，体外测定肝脏的建立了匀浆法，体外测定肝脏的代谢作用；

代谢作用；

细胞色素细胞色素P450P45011/4/202211/4/20221313图图1.人体药物代谢部位示意图人体药物代谢部位示意图肝脏微粒体酶（氧化、结合）肝外微粒体酶（氧化、结合）肝脏非微粒体酶（乙酰化、硫酸化、GSH,GSH,水解、水解、氧化/还原、还原、醇醇/醛脱氢酶醛脱氢酶）11/4/202211/4/20221414F药物代谢主要在肝脏，催化药物代谢的酶大部分存在于肝细胞的微粒体部分，部分存在于线粒体和可溶性部分。

F亚细胞器示意图溶酶体溶酶体线粒体线粒体核仁核仁核核内质网内质网11/4/202211/4/20221515肝微粒体的制备F肝微粒体是肝细胞经破碎得到的内质网（Endoplasmicreticulum）碎片，主要由脂类及蛋白质构成，可分为粗内质网和平滑内质网。

内质网中的主要酶有：

F胆固醇合成酶，甾体水解酶，药物代谢药物代谢酶酶，葡萄糖-6-磷酸酶，腺苷三磷酸酶，细胞色素b5还原酶，核苷二磷酸酶，-D-葡糖苷酸酶等和蛋白质合成。

11/4/202211/4/20221616肝脏匀浆肝脏匀浆离心，离心，9000g20min上清液上清液沉淀沉淀离心，离心，100000g55min上清液上清液沉淀沉淀离心，19000g15min核核,细胞壁，红血球细胞壁，红血球线粒体，溶酶体线粒体，溶酶体微粒体微粒体pH7.4Tris-蔗糖溶液，匀浆蔗糖溶液，匀浆-30C保存保存可溶可溶部位部位弃去弃去沉淀沉淀上清液上清液11/4/202211/4/20221717PREPARATIONOFMICROSOMES11/4/202211/4/20221818肝微粒体蛋白质浓度测定（Lowry法）F试管编号试管编号0123456F标准蛋白质标准蛋白质（ml）00.10.20.30.40.5/F微粒体溶液（微粒体溶液（ml）0.1F0.9%NaCl（ml）0.50.40.30.20.100.4FD试剂试剂（ml）4.04.04.04.04.04.04.0混匀，混匀，37C水浴放置水浴放置10min，分别加酚试剂分别加酚试剂0.4ml，混匀混匀37C水浴放置水浴放置10min，700nm处比色测处比色测定定11/4/202211/4/20221919GeraldMueller和和ElizabethMiller应用这些技术研究二应用这些技术研究二甲基氨基偶氮苯甲基氨基偶氮苯（dimethylaminoazobenzene）代谢，该代谢，该反应需要氧和还原剂反应需要氧和还原剂NADPH。

JuliusAxelrod应用兔肝切片研究安非他明的快速代谢和应用兔肝切片研究安非他明的快速代谢和BertLaDu在研究氨基比林去甲基代谢实验中都证实需在研究氨基比林去甲基代谢实验中都证实需要要NADPH。

Axelrod还测定了肝代谢活性的亚细胞定位。

这种微粒还测定了肝代谢活性的亚细胞定位。

这种微粒体氧化酶后来被定义为细胞色素体氧化酶后来被定义为细胞色素P45011/4/202211/4/20222020细细胞胞色色素素P450P450是是最最大大的的药药物物代代谢谢酶酶蛋蛋白白超超家家族族之之一一，主主要要催催化化药药物物的的氧氧化化反反应应，最最早早是是在在19551955年年由由日日本本O.O.HayaishiHayaishi博博士士和和美美国国H.S.H.S.MasonMason博博士士表表征征。

这这种种氧氧化化酶酶既既需需要要氧氧化化剂剂（分分子子氧氧）也也需需要要还还原原剂剂（还还原原型型辅辅酶酶II,NADPHII,NADPH），因因此此也也被被称称为为“混混合合功功能能氧氧化化酶酶”（mixed-functionmixed-functionoxidasesoxidases,MFO,MFO）。

R-H+OR-H+O22+NADPHROH+H+NADPHROH+H22O+NADPO+NADP+MFOMFO11/4/202211/4/2022212119551955年年G.G.R.R.WilliamsWilliams应应用用能能测测定定高高混混浊浊样样品品的的分分光光光光度度计计，发发现现一一种种奇奇特特的的光光学学现现象象，当当将将一一氧氧化化碳碳鼓鼓泡泡通通过过由由联联二二硫硫酸酸钠钠所所还还原原的的鼠鼠肝肝微微粒粒体体悬悬浮浮液液时时，在在该该悬悬浮浮液液的的差差示示光光谱谱中中可可出出现现