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的参与。

u基因控制蛋白基因控制蛋白质的合成。

的合成。

u基因突基因突变导致蛋白致蛋白质的异常。

的异常。

u突突变的的结果使有些人果使有些人变得得对某些疾病易感。

某些疾病易感。

u突突变可以可以导致疾病的致疾病的发生。

生。

生化遗传病的类型l分分子子病病：

是是指指由由于于基基因因突突变变而而造造成成的的蛋蛋白白质分子的结构和数量异常引起的疾病。

质分子的结构和数量异常引起的疾病。

l先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷：

通通常常指指由由于于基基因因突突变变而而造造成成的的酶酶蛋蛋白白结结构构或或数数量量的的异异常常所所引引起起的的疾疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。

病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。

第二节遗传性酶病由于基因突变导致酶活性降低由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为先天或增高所引起的疾病称为先天性代谢病或遗传性酶病。

性代谢病或遗传性酶病。

导致酶活性异常的可能机制导致酶活性异常的可能机制11、编码特定酶多肽的基因突变编码特定酶多肽的基因突变造成酶的结构改变而使其功能造成酶的结构改变而使其功能缺失或增强缺失或增强.22、突变涉及调控酶形成速率的突变涉及调控酶形成速率的基因基因，引起正常酶数量的不足，引起正常酶数量的不足或增加。

或增加。

导致酶活性异常的可能机制导致酶活性异常的可能机制33、突变涉及降解酶的基因，使酶以较突变涉及降解酶的基因，使酶以较大的速率降解大的速率降解，导致活性酶的不足，导致活性酶的不足（某某些类型的葡萄糖些类型的葡萄糖66磷酸脱氢酶缺乏）磷酸脱氢酶缺乏）。

44、酶的最佳活性可能依赖于辅助因子，、酶的最佳活性可能依赖于辅助因子，干扰辅助因子的吸收和生物合成的基干扰辅助因子的吸收和生物合成的基因突变因突变。

导致酶活性异常的可能机制导致酶活性异常的可能机制55、酶由两种或多种多肽组成，每个、酶由两种或多种多肽组成，每个均由独立的基因编码，其中均由独立的基因编码，其中任何一个任何一个基因的突变均可引起酶的失活，而且基因的突变均可引起酶的失活，而且不同的突变位点将会有同样的结果不同的突变位点将会有同样的结果.正常代谢的模式图及正常代谢的模式图及发病机制发病机制11、酶缺乏导致的中间产物堆积和排出酶缺乏导致的中间产物堆积和排出，E2-3E2-3缺乏引起缺乏引起S2S2堆积而在血或尿中浓堆积而在血或尿中浓度增加。

度增加。

S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-522、酶缺乏致代谢底物堆积、酶缺乏致代谢底物堆积：

大多数：

大多数的酶反应是可逆的，一处的阻断的酶反应是可逆的，一处的阻断（E2-3E2-3）常导致底物（）常导致底物（S1S1）的堆积。

）的堆积。

S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-533、酶缺乏致代谢终产物缺乏酶缺乏致代谢终产物缺乏，E2E233缺乏引起所有产物的缺乏缺乏引起所有产物的缺乏S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-544、酶缺乏致反馈抑制减弱酶缺乏致反馈抑制减弱：

某种：

某种酶的缺乏导致某些代谢产物的减酶的缺乏导致某些代谢产物的减少，致使该产物对整个反应的反少，致使该产物对整个反应的反馈调节功能失调。

馈调节功能失调。

S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-555、酶缺乏致旁路产物增多堆积酶缺乏致旁路产物增多堆积：

酶的缺乏导致主要代谢途径受阻，酶的缺乏导致主要代谢途径受阻，过量的前体物通过旁路代谢引起过量的前体物通过旁路代谢引起副产物堆积而引起疾病副产物堆积而引起疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S4S5E4-566、酶活性增高导致产物的增多。

如、酶活性增高导致产物的增多。

如痛风。

痛风。

先天性代谢病的主要类型先天性代谢病的主要类型根根据据酶酶缺缺陷陷对对机机体体代代谢谢的的影影响响不不同同，将将先天性代谢缺陷分为：

先天性代谢缺陷分为：

糖糖代谢缺陷代谢缺陷半乳糖血症半乳糖血症氨基酸氨基酸代谢缺陷代谢缺陷苯丙酮尿症苯丙酮尿症脂类脂类代谢缺陷代谢缺陷戈戈谢病病核酸核酸代谢缺陷代谢缺陷自毁容貌综合征自毁容貌综合征内分泌内分泌代谢缺陷代谢缺陷溶酶体溶酶体沉积病沉积病药物药物代谢缺陷代谢缺陷维生素维生素代谢缺陷代谢缺陷u氨基酸代谢病氨基酸代谢病代谢途径代谢途径：

尿黑酸尿症尿黑酸尿症A.AlkaptonuriaGeneticsofAlkaptonuria常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传，缺少缺少尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐渐变黑。

样的产物而导致尿液逐渐变黑。

该病的发病率约为该病的发病率约为1/2500001/250000尿黑酸氧化酶基因位于尿黑酸氧化酶基因位于3q213q21q23q23。

临床症状u新生儿和儿童期：

尿黑酸尿是唯一的新生儿和儿童期：

尿黑酸尿是唯一的特点；

特点；

u成人期：

除了尿黑酸尿以外，由于尿成人期：

除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（导致褐黄病（ochronosisochronosis），），如果累如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticochronoticarthritisarthritis）。

）。

B.Phenylketonuria（PKU）苯丙酮尿症肝脏中苯丙氨酸羟化酶肝脏中苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninephenylalaninehydroxylasehydroxylase，PHAPHA）缺乏。

缺乏。

苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙氨酸及其旁路代谢产物在患者的在患者的血液和尿中积累所导致的疾病。

血液和尿中积累所导致的疾病。

常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传，编码，编码PHAPHA的的两个两个同源基因如果都发生突变的话，同源基因如果都发生突变的话，苯丙氨酸就不会被转化为酪氨酸从苯丙氨酸就不会被转化为酪氨酸从而累积在体内；

而累积在体内；

人的人的PHAPHA基因定位于基因定位于12q2212q2224.124.1全长全长90Kb，13个外显子，个外显子，12个内含子。

个内含子。

目前已发现近目前已发现近200种错义突变种错义突变PKU-WhatDoGenesDo?

（1）导致高苯丙氨酸血症，过多的苯丙氨酸经旁路代导致高苯丙氨酸血症，过多的苯丙氨酸经旁路代谢，产物苯丙酮酸，苯乳酸，苯乙酸血中累积，尿中及谢，产物苯丙酮酸，苯乳酸，苯乙酸血中累积，尿中及汗液中排出的这些代谢物使患儿体表及尿液呈特殊的汗液中排出的这些代谢物使患儿体表及尿液呈特殊的“鼠尿味鼠尿味”。

（2）苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成；

上腺素和肾上腺素的合成；

血中大量苯丙氨酸血中大量苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸酶酶活性活性黑色素的形成黑色素的形成皮肤毛皮肤毛发和眼睛和眼睛颜色色变浅。

浅。

结果：

（3）代谢旁路产物累积代谢旁路产物累积L-谷氨酸脱羧酶活谷氨酸脱羧酶活性性氨基丁酸的生成氨基丁酸的生成苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙氨酸及其旁路代谢产物5-羟色胺脱羧羟色胺脱羧酶活性酶活性5-羟色胺羟色胺影响大脑发育影响大脑发育。

临床表现临床表现3344个月智力发育不全。

个月智力发育不全。

脑电图异常，骨骼发育异常，门脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。

齿疏松。

有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜颜色减退。

色变浅，虹膜颜色减退。

尿、汗有特殊腐臭尿、汗有特殊腐臭诊断与治疗诊断与治疗1、诊断、诊断:

新鲜尿液中加入新鲜尿液中加入FeCl3可与尿中苯丙酮可与尿中苯丙酮酸反应形成绿色环。

还可以检查血液中苯丙氨酸反应形成绿色环。

还可以检查血液中苯丙氨酸的水平酸的水平.血苯丙氨酸浓度大于血苯丙氨酸浓度大于百二十百二十毫摩尔毫摩尔/升为高苯丙氨酸血症；

大于或者升为高苯丙氨酸血症；

大于或者等于等于1200毫摩尔毫摩尔/升为苯丙酮尿症。

升为苯丙酮尿症。

2、治疗：

低苯丙氨酸饮食。

、治疗：

早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害恶性恶性苯丙酮尿症苯丙酮尿症四氢四氢生物生物蝶呤是蝶呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中所需要的一个辅助因子酸过程中所需要的一个辅助因子，其缺，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿症，称为恶性苯丙酮尿症。

丙酮尿症，称为恶性苯丙酮尿症。

u遗传方式：

常染色体隐性遗传遗传方式：

常染色体隐性遗传。

u患者体内缺乏二氢叶酸还原酶。

患者体内缺乏二氢叶酸还原酶。

四氢四氢生物生物蝶呤蝶呤缺乏还会使缺乏还会使多巴、多巴多巴、多巴胺、胺、5-羟色胺和儿茶酚胺等的浓度羟色胺和儿茶酚胺等的浓度降低，从而引起一系列的神经症状降低，从而引起一系列的神经症状。

临床症状u约约4-54-5月出现抬头困难、软弱无力月出现抬头困难、软弱无力,躯干躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难流口水，难以控制的抽痉。

小头畸形及智能发育障以控制的抽痉。

小头畸形及智能发育障碍碍诊断与治疗诊断与治疗1、诊断：

高压液相色谱法（、诊断：

高压液相色谱法（HPLC）测定）测定尿蝶呤谱从中计算生物蝶呤占总蝶呤的尿蝶呤谱从中计算生物蝶呤占总蝶呤的百分值，还原酶缺乏时生物蝶呤百分百分值，还原酶缺乏时生物蝶呤百分含量较高。

含量较高。

2、治疗用人工合成四氢生物蝶呤，用其单、治疗用人工合成四氢生物蝶呤，用其单一治疗或配合左旋多巴、一治疗或配合左旋多巴、5-羟色胺再加上羟色胺再加上脱羧抑制剂联合治疗。

脱羧抑制剂联合治疗。

C.Albinism白化病白化病