第四讲：构效-第二节.结构与活性Word格式.doc

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例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。

不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。

类似这样的事实，是支持药效团理论的基础。

药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体的理化性质。

即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三维空间的位置和方向。

这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。

这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。

（二）立体因素对药理活性的影响

多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质（Xenobiotics）。

它们的立体因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。

前者关注的主要是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。

药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。

因此，具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。

在此，我们就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。

1.光学异构（Opticalisomerism）对药理活性的影响

光学异构对药理活性的影响可分为4种类型：

第1种是光学异构体具有等同的活性强度。

如抗组胺药异丙嗪（2—13）和局麻药丙胺卡因（2—14）。

这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。

第2种是活性强弱不同。

如抗组胺药氯苯那敏（2—15）的右旋体活性高于左旋体，初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近，对药物—受体相互作用的空间选择产生了影响。

另一个例子是β-受体阻断剂普萘洛尔（2—16），其阻断活性主要靠左旋体，理由是它应该具有与β-受体激动剂相同的构型才能选择性与β-受体结合。

有的药物对映体一个有活性而另一个没有活性，如抗高血压药L—多巴（2—17）和L—美沙酮（2—18），这可看成活性强弱不同的极端形式，是由于受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。

非甾消炎药D,L-布洛芬（2-19）只有D-体有活性，L-体在体内转化为D-体而发挥作用。

第3种是具有相反活性。

这种例子很少见，如BAYK8644（2—20）的右旋体为钙拮抗剂，左旋体为钙激动剂。

第4种是呈现不同类型的活性。

右丙氧吩（2—21）的镇痛活性是左丙氧吩（2—21）的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈的镇咳作用。

2．几何异构（Geometricisomerism）对药理活性的影响

几何异构体的分子形象存在很大的差别，因此它们的药理活性有很大不同也就不足为怪。

曲普立啶（2—22）具有E-的构型，其抗组胺活性为Z-构型物的2000倍。

己烯雌酚（2—23）也是E-构型物，是非甾雌激素，其Z-构型物则无活性。

事实上，它们的立体结构确实呈现很大差异。

注：

Z-、E-为德文同、对之意

几何异构还会带来不同类型的活性。

如氯丙硫蒽（2—24）有Z—和E—两种构型，Z—构型物能选择性作用于多巴胺受体，是抗精神病药，这是由于Z—构型物与多巴胺能较好地部分重叠，而E—构型物不能重叠。

E—构型物作用于H1受体，是抗组胺药。

3．构象异构（Conformationalisomerism）对生物活性的影响

药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。

此时的药物构象称为药效构象。

如神经递质组胺能分别作用H1受体和H2受体，呈现两种不同的激动活性。

这是由于它可以分别以两种构象作用于不同的受体。

组胺以偏转（gauche）构象作用H1受体，而以反式（trans）构象作用于H2受体（图2—21）。

与组胺相似，多巴胺也存在多种构象，比较它的反式与偏转构象，其活性构象为反式体。

反式体由于儿茶酚基的旋转，它可以与C1—C2键垂直（反式α），也可与C1一C2键共平面（反式β），它的活性构象是反式β。

共平面的儿茶酚基又有两种空间取向，即A旋转体和B旋转体。

用刚性类似物比较它们的活性，B的活性大干A，由此推理B旋转体的构象为活性构象。

但有的研究得出不同的结果。

（三）生物电子等排（Bioisosterism）和药理活性

在1919年，物理学家Langmuir提出电子等排的概念，他发现一些电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。

如元素周期表同一列的原子表现出性质上的相似性。

1925年Grimm提出氢化物取代的概念，即周期表C、N和0等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排组，如表2—11所示。

1951年，Friedman将这个概念从纯化学过渡到药物化学，提出生物电子等排这个术语。

此后，它的含义逐步扩大，在药物设计和开发方面有许多成功的例子，涉及的药物有Hl和H2受体拮抗剂、抗惊药、激素、抗菌药、抗生素和抗肿瘤药等。

生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体（Bioisosteres）。

它原定义为具有相似的理化性质并产生相似生物活性的基团或分子，后来扩张为包括产生相反生理效应的基团或分子，这些效应表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一个受体。

1．经典的生物电子等排

一价原子和基团包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。

Hl受体拮抗剂有许多这样的例子。

如抗过敏药苯海拉明（2-25），其苯环的对位引入Cl、Br、CH3甚至CH30都有抗过敏活性。

二价原子和基团包括一CH2一、--NH--、--O--、--S--和一Se--。

抗惊药具有如下共同的基本结构，该结构与二价等排体一起构成一些有效的抗惊药（图2-23）。

若将基团结构加上一CO--NH--组成六元环则是巴比妥类。

这4种药物也可看成环等价类型的电子等排，即它们分别含有吡咯环、咪唑环、唑环和嘧啶环。

三价原子和基团有一CH═、一N＝、一P＝和一As＝。

这类电子等排更多出现在环内。

如抗菌药萘啶酸和喹诺酮类（2—26），由萘啶环变为喹啉环，抗菌谱和活性有显著的扩大与提高。

在H1受体拮抗剂中，有许多吡啶环代替萘环、使抗过敏活性增强的例子。

四取代原子的类型有C和Si。

其例子有安定药甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate.2-27）

第五种类型是环等价，环中的基团有--CH＝CH--、--S--、--O--、一NH--和一CH2一。

例如，比较硫原子与1，2—二乙烯基，它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的。

磺胺吡啶（2—28）、磺胺噻唑（2—29）和磺胺吡嗪（2—30）是环等价的典型例子。

H2受体拮抗剂西咪替丁（2—31）是由激动剂组胺发展而来，许多环等价的例子说明，咪唑环本是必需的基团。

2．非经典生物电子等排

①可交换基团下面两个化合物的间位有不同取代基，但都能与受体氢键相互作用，表现出几乎相同的活性。

以硫喷妥钠麻醉的犬为模型，分别静注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血压升高20％。

在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的开发中，氯沙坦（2—35）是第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压药。

其中四氮唑钾与羧基是可交换基团。

可交换基团的类型广泛，如-H与-Si（CH3）3、-F等。

②环与非环的替代最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。

氨酚喹（Amodiaquine,2-36）和氨吡喹（Amopyroquine，2—37）均是抗疟药。