第08章(下)-化学物质的发育毒性和致畸作用PPT资料.ppt

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科学家们在研制反应停时，科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药物会产生并没有料到这种药物会产生如此可怕的副作用。

如此可怕的副作用。

令人恐怖的副作用令人恐怖的副作用到了到了1960年，欧洲的年，欧洲的医生医生们开始发现，本们开始发现，本地区畸形婴儿的出生地区畸形婴儿的出生率明显上升。

这些婴率明显上升。

这些婴儿有的是儿有的是四肢畸四肢畸形形（主要是双上肢的短肢主要是双上肢的短肢畸形畸形），有的是，有的是腭裂腭裂，有有的是的是盲儿盲儿或或聋儿聋儿，还有还有的是的是内脏畸形。

内脏畸形。

调查显示，孕妇调查显示，孕妇在在末次月经后末次月经后第第3450天天是反应是反应停作用的敏感期停作用的敏感期。

在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷出生缺陷。

支付巨额赔偿金支付巨额赔偿金1970年年4月月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付公司同意向控方支付总额总额1.1亿德国马克的赔偿金。

亿德国马克的赔偿金。

发育毒理学发育毒理学（developmentaltoxicology）n研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。

制和结果。

第二节第二节发育毒性与致畸性发育毒性与致畸性一、基本概念一、基本概念发育毒性发育毒性:

出生前经父体或（和）母体接触外源性出生前经父体或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体之前这段时间内理化因素，引起在子代到达成体之前这段时间内出现的有害作用。

出现的有害作用。

发育毒性具体表现发育毒性具体表现n生长改变：

生长改变：

一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合物一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合物的影响下，较正常的发育过程缓慢。

的影响下，较正常的发育过程缓慢。

n结构异常：

结构异常：

由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时表现出形由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时表现出形态结构异常，即畸形。

态结构异常，即畸形。

n功能缺陷：

功能缺陷：

胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及行胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。

为的缺陷或异常。

n发育生物体死亡：

发育生物体死亡：

由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿发由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现为自育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现为自然流产、死产，死胎率增加。

然流产、死产，死胎率增加。

畸形：

在胚胎发育过程中，由于受到各种理化因素的影响，在胚胎发育过程中，由于受到各种理化因素的影响，使胚胎细胞的分化、器官形成和发育不能正常进行，以致使胚胎细胞的分化、器官形成和发育不能正常进行，以致出现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。

出现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。

分为严重畸形和轻微畸形。

广义的畸形还包括生理、生化分为严重畸形和轻微畸形。

广义的畸形还包括生理、生化以及精神（行为）发育缺陷。

以及精神（行为）发育缺陷。

致畸性和致畸作用：

在妊娠期接触外源性理化因素引起后在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。

代结构畸形的特性或作用。

致畸物（致畸原）：

凡是能透过母体的胎盘屏障，直接作凡是能透过母体的胎盘屏障，直接作用于胚胎细胞，引起胚胎发育障碍，导致先天性畸形的外用于胚胎细胞，引起胚胎发育障碍，导致先天性畸形的外来物，称为致畸物或致畸原。

来物，称为致畸物或致畸原。

n变异：

变异：

指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的改变。

一般有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的改变。

一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。

认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。

n变异变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。

一般情义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。

一般情况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关系。

但是在致畸试验中，如果某种变异出现较多，而且呈系。

但是在致畸试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应或反应关系，即使不作为畸形，也应另行现一定剂量效应或反应关系，即使不作为畸形，也应另行记录，并在试验结果评定时，作具体分析。

记录，并在试验结果评定时，作具体分析。

胚体胚体-胎体毒性胎体毒性胚体毒性：

胚体毒性：

通常是指外源性理化因素造成的孕体通常是指外源性理化因素造成的孕体着床前后着床前后直到器官形成期结束直到器官形成期结束的所有的毒性。

的所有的毒性。

表现为：

胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少表现为：

胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有死胎。

和吸收胎，也偶有死胎。

胎体毒性胎体毒性：

是指是指器官形成期结束后器官形成期结束后的因素引发的任何毒性的因素引发的任何毒性表现。

表现。

包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤。

异常，甚至肿瘤。

n在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体，在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体，所以使用所以使用胚胎毒胚胎毒性（性（embryo-fetaltoxicity）更恰当。

更恰当。

n广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害，广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害，一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括结构畸形。

而不包括结构畸形。

出生缺陷出生缺陷：

指婴儿出生前即已形成的发育障碍。

形态结构异常：

结构畸形。

智力低下，代谢和行为异常。

不良妊娠结局：

妊娠后不能产生外观和功能正常妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。

包括所有的不良结果，如流产、死胎、的子代。

包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。

儿期死亡等。

二、发育毒性作用的特点和影响因素二、发育毒性作用的特点和影响因素

（一）发育各阶段发育毒性作用的特点

（一）发育各阶段发育毒性作用的特点11、着床前期着床前期22、器官形成期器官形成期33、胎儿期胎儿期44、围生期和出生后的发育期围生期和出生后的发育期1、着床前期n事件：

发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚事件：

发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床。

形成及着床。

n时间：

人类为受精后的第时间：

人类为受精后的第11111212天；

啮齿类动物为最初的天；

啮齿类动物为最初的天。

天。

n特点：

此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过特点：

此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。

也有例外，如小鼠妊娠第着床前丢失。

也有例外，如小鼠妊娠第2.52.5天、天、3.53.5天和天和4.54.5天用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。

天用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。

n这一发育阶段被称为这一发育阶段被称为早期不易感期早期不易感期。

2、器官形成期n事件：

细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开事件：

细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。

始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。

人类为第时间：

人类为第38周；

啮齿类动物为第周；

啮齿类动物为第13周。

周。

此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚特点：

此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。

或胚胎死亡。

n这一发育阶段被称为这一发育阶段被称为致畸敏感期致畸敏感期或或致畸作用危险期致畸作用危险期（criticalperiodcriticalperiod）。

n不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。

表现不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。

不同器官致畸高峰时间不同，此期内不为：

不同器官致畸高峰时间不同，此期内不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形，同同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形，同一天染毒可引起多个器官受损。

一天染毒可引起多个器官受损。

人类胚胎的致畸敏感期人类胚胎的致畸敏感期着床前期器官形成期胎儿期1364521211109873820中枢神经系统心耳眼上肢下肢唇牙腭致畸敏感度高致畸敏感度低外生殖器n同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。

同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。

即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。

因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。

n小鼠孕第小鼠孕第8-12天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。

缺趾、无趾。

n大鼠静脉注射硝酸铅，第大鼠静脉注射硝酸铅，第9.5天引起后部畸形，第天引起后部畸形，第10天可引天可引起大鼠死亡。

起大鼠死亡。

n事件：

主要是组织分化、生长和生理学成熟。

事件：

人类是从第时间：

人类是从第56-5856-58天起，直到分娩。

天起，直到分娩。

胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以特点：