创新仿制药生命周期管理策略之研究以马来酸左旋氨氯地平片为例Word文档格式.docx

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本论文拟就创新仿制药的生命周期管理策略进行研究。

研究方法：

本论文研究方法为对数据进行对比分析与归纳整理。

研究内容：

本论文通过对创新仿制药马来酸左旋氨氯地平片（商品名：

玄宁）与原研药苯磺酸氨氯地平片（商品名：

络活喜）在技术创新与专利保护、差异推广等方面进行对比分析，并归纳整理出创新仿制药的生命周期管理策略。

研究结果：

马来酸左旋氨氯地平片在技术创新与专利保护、差异推广等方面均存在不足与缺陷，因此需对其生命周管理策略进行完善。

研究结论：

创新仿制药的生命周管理策略包括技术创新、专利保护，差异推广，此三者相辅相成，缺一不可，能够实现产品的生命周期管理。

关键词：

创新仿制药；

生命周期管理；

策略；

马来酸左旋氨氯地平片

Studyontheinnovationofgenericlifecyclemanagementstrategy

—Withlevoamlodipinemaleatetabletsasanexample

Background:

Innovationofgenericsisimprovedbasedontheoriginalresearchdrugdrugsonthedevelopmentandinnovationofgenerics,relativetothedevelopmentoftheoriginaldrugresearch,investmentandriskisrelativelylow,isashortcuttotheenterpriseindependentinnovationhasthetechnologyadvantage.However,innovationofgenericsinbrandedandgenericdrugs,sohowtomakelifecyclemanagementinthecracks?

Thispointisthebiggestchallengefacingtheinnovationofgenericdrugs.

Objective:

Tostudythelifecyclemanagementstrategyoninnovationofgenericdrugs.

Researchmethods:

theresearchmethodofthispaperwereanalyzedandsummedupthedata.

Researchcontents:

Thispaperbasedontheinnovationofgenericslevoamlodipinemaleatetablets（tradename:

XuanNing）andoriginalresearchdrugofamlodipinebesylatetablets（tradename:

Norvasc）werecomparedinthetechnologyinnovationandpatentprotection,differenceofpromotionandsoon,andsummarizesthelifecyclemanagementstrategyinnovationgenerics.

Results:

therewereshortcomingsanddefectsoflevoamlodipinemaleatetabletsinthetechnologyinnovationandpatentprotection,promotionandotheraspectsofthedifferences,needtoimprovetheirlifecyclemanagementstrategy.

Conclusion:

lifecyclemanagementstrategyinnovationofgenerictechnologyinnovation,patentprotection,promotionofthedifferences,thethreecomplementeachother,areindispensable,canrealizethelifecyclemanagementofproducts.

Keywords:

innovationgenerics，lifecyclemanagement，strategy，levoamlodipinemaleatetablets

前言

在全球制药行业，由于原研药品受到专利保护，一旦上市可以垄断市场销售，每年将为公司带来上亿美元的收入，是一个高回报的产业。

但是原研药研发却又是一个高投入、高风险、长周期的产业。

一般来讲，原研药研发周期长达10~15年，需要超过10亿美元的研发费用，成功率仅为1/5000。

更需要特别指出的是，如果开发原研药，需要先承担风险，后才可能有收益，正所谓“不经历风雨，怎么见彩虹”，国际大型制药企业辉瑞、阿斯利康等皆有成功之案例。

对于中国制药企业来讲，开发原研药当然是实现自主创新取得技术优势的路径之一，但是，开发原研药，对于实力不强的中国制药企业来讲，应该慎之又慎。

药物作用于酶或受体。

结构类似的药物，尤其带有相似药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。

根据现有药物的作用机理和构效关系，设计与该药物结构相关的新化合物，并通过系统研究，所产生的新药与现有药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为创新仿制药［1］。

创新仿制药通常是在专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造、应用生物电子等排体替换、前药设计及手性药物研究等方法研究出的专利药物。

采用这种模仿创新的方法所研究和开发新药的策略被人们称之为创新仿制策略。

目前，一些制药公司通过各种创新技术来提高开发新药的速率的过程已变得日趋艰难，即使公司投入巨大的资金用于技术更新，但是其销售额仍远远跟不上新药研究和开发所需费用的迅速增长，伴随着上述问题的出现以及全球医药价恪上的竞争、基因时代的挑战等，医药企业开始重视创新仿制策略在新药研究开发中的应用［2］。

创新仿制药源于原研药，但又在某些方面优于原研药，如溶解性、稳定性、临床应用的依从性等，此种药品相对于开发原研药而言，由于其是“站在了巨人的肩膀上”，因此投入以及风险相对较低，可以说是企业自主创新取得技术优势的一条捷径，马来酸左旋氨氯地平片（商品名：

玄宁）就是一个很好的例证。

然而，创新仿制药所面临的市场竞争环境是前有原研药的围追，后有仿制药的堵截，可以说其是处在原研药与仿制药的夹缝之中。

那么，通过什么样的策略来实现创新仿制药的生命周期管理，以延长其生命周期？

这也正是本论文研究之意义所在。

本论文将以对马来酸左旋氨氯地平片的分析、总结与反思为例，展开讨论和研究，以期得出创新仿制药的生命周期管理。

马来酸左旋氨氯地平片源于辉瑞公司的原研药苯磺酸氨氯地平片即氨氯地平。

氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂（CCB），它有效克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定、不良反应大的缺点，具有起效和缓、作用持久平稳、每日一次的方便剂量、对高血压和心绞痛的24小时稳定控制等优点，临床上主要用于治疗高血压和心绞痛。

氨氯地平药物上可接受的盐形式有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、和葡萄酸盐。

但在一系列适宜的酸加成盐中，马来酸盐被认为是最理想的一种酸加成盐[3]。

然而，络活喜采用的是苯磺酸氨氯地平，即苯磺酸盐，而非氨氯地平的马来酸盐。

确实，苯磺酸盐与其他已知的盐类相比具有很好的生化特性，苯磺酸盐、马来酸盐及其他盐在四个生物化学标准：

良好的溶解特性、良好的稳定性、非吸湿性和片剂加工性能方面做了对比，结果显示氨氯地平马来酸盐在压片和稳定性方面存在问题[4]。

虽然辉瑞公司上市了苯磺酸氨氯地平，但是其一直没有停止对氨氯地平马来酸盐的研究，2001年申请的两篇有关氨氯地平马来酸盐的专利就是很好的例证[5]，[6]，之所以以后没有再行上市马来酸盐，是因为氨氯地平苯磺酸盐已赢得市场。

此外，氨氯地平为外消旋体，其中起主要药理活性的化学物质是其左旋氨氯地平（l-Amlodipine），其钙离子拮抗活性约为右旋体的1000倍、消旋体的2倍[7]，单一对映体药物不仅可以消除或减轻消旋体药物的不良反应，还可能提高疗效、降低使用剂量[8]，故为开发氨氯地平单一对映体创造了条件。

基于马来酸盐是最理想的一种酸加成盐以及左旋氨氯地平可以消除或减轻消旋体药物的不良反应，还可提高疗效、降低使用剂量，随后石药集团欧意药业有限公司研究开发了马来酸左旋氨氯地平片。

马来酸左旋氨氯地平片于2003年7月取得新药证书和生产批件，由于马来酸左旋氨氯地平片对轻中度原发性高血压具有平稳长效的降压疗效，其总有效率（91.58%）高于苯磺酸氨氯地平的总有效率（88.42%），且不良事件发生率（10.89%）低于苯磺酸氨氯地平（14.56%）[9]，加之，在服用氨氯地平、硝苯地平、非洛地平产生水肿等不良反应，改服马来酸左旋氨氯地平片后，水肿（足背凹陷程度治疗前1周为2.69±

1.21mm治疗8周后1.74±

1.9mm，有统计学差异）、面部潮红（由15.7%降至1.3%）、眩晕（由4.8%降至1.3%）的不良事件发生率均明显降低，因而本品为一种较为安全的降血压药物[10]，其销售额稳步增长。

经过9年的营销已建立了成熟的销售渠道、积累了丰富的客户资源，但是市场如战场，不了解氨氯地平的市场以及竞争产品技术创新、专利保护的变化，就无法制定适应马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理策略，进而延长其生命周期。

第1章技术创新与专利保护

技术创新是企业生存和发展的内在动力，而对技术创新成果进行专利保护是实现技术创新最终目的和企业最大利益的保障[11]。

原研药公司通过申请基本专利和后续专利，获得、延长药品的专利保护期，阻止仿制药厂商开发非专利药，已成为运用技术创新与专利保护相互作用的典范，如帕罗西汀、奥美拉唑等[12]，如图1-1。

创新仿制药源于原研药，虽然属于改进的创新，但是这种创新仍然是企业大量投入的结果，因此，创新仿制依然需要专利保护才能实现企业的初衷。

图1-1技术创新与后续专利保护的收益曲线

1.1原研药

辉瑞公司在氨氯地平化合物技术的基础上，开发多项外围技术，进而申请了24项专利，其中涉及化合物、盐、制备方法以及制剂、用途、组合物等，如图1-2。

图1-2苯磺酸氨氯地平片专利情况

氨氯地平的化合物专利为EP0089167，由辉瑞公司于1983年3月8日申请，见表1-1。

辉瑞公司于1989年2月16日在欧洲申请“R-和S-氨氯地平制备方法”专利，专利号为EP0331315。

为了促进氨氯地平产品的升级换代，1995年3月6日申请国际专利申请“由氨氯地平非对映体酒石酸盐分离其对映体”，该专利于1996年9月24日进入我国，国际公布号为WO95／25722