卡托普利Word文件下载.docx

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Possiblesideeffectsincludeitching,skinrash,lossoftaste,andextremelylowbloodpressure.Lesscommonsideeffectsincludeblurredvision,confusion,light-headedness,constipation,depression,fatigue,musclepainorweakness,lightsensitivity,nausea,pepticulcer,sleepiness,fainting,wheezingstroke,orheartfailure.Areactionthatincludeschestpain,sweating,vomiting,diarrhea,orswellingofthearms,legs,mouth,orthroat（includingdifficultyswallowing）requiresimmediatemedicalattention.Yellowingoftheskinoreyesmayindicatealiverproblem,whichalsorequiresimmediatemedicalcare.

Althoughcaptoprilmaybeprescribedincombinationwithadiureticordigitalis（foundinthedrugdigoxin）,itcanreactadverselywiththesedrugs.Italsomayreactadverselywithaspirin,certainbloodpressuremedicationssuchasbetablockers,lithium,nitroglycerin,anti-inflammatorymedications,andpotassiumsupplements（includingsaltsubstitutesthatcontainpotassium）.『1』

1【发现历史】

1965年，1982年诺贝尔医学或生理学奖得主J·

万恩（JohnVane）是牛津大学的教授。

他的一位已经毕业的巴西籍博士S·

费雷拉（SergioFerreira）带给了他一些剧毒的巴西腹蛇的蛇毒液的干提取物，这是他所做的博士论文的成果。

被蛇咬过并中了此蛇毒后，人的血压会下降。

1967年，万恩说服了他的同事M·

巴克尔（MickBakhle）用费雷拉的蛇毒提取液与体外制备的血管紧张素转化酶进行反应并观察实验结果，发现蛇毒是一种有效的血管紧张素转化酶抑制剂。

将蛇毒注入人体肯定会使人致命；

因此蛇毒本身并不是一种可直接应用的药物。

因为万恩是制药公司施贵宝研究院的顾问，他建议施贵宝公司对蛇毒提取液进行研究。

施贵宝公司市场部的职员对他的提议反应很冷淡。

蛇毒中的有效成分包括多肽，多肽不可以口服利用，因为胃的酸性环境可以诱使多肽分解成相应的氨基酸。

显而易见，如果治疗高血压的药物是注射剂而不是口服剂型，它的市场需求份额是很小的。

幸运的是，有两位实验科学家，生化学家D·

库什曼（DavidCushman）和有机化学家M·

A·

奥特梯（MiguelA．Andretti）仍然对此很感兴趣。

他们及时分离出了具有较长持续作用时间的九肽化合物。

他们将其命名为替普罗肽（Teprotide，SQ20881）（-谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯-）。

施贵宝用5万美元的成本合成了一千克的替普罗肽，在那时这还算是很大的一笔钱。

他们将替普岁肽注射到临床志愿者身上，发现它可以降压，这更确证了它是人体内血管紧张素转化酶的抑制剂。

库什曼和奥特梯有着敏锐的见识，他们将替普罗肽分子切成一些小分子碎片，由此得到了具有较好口服生物利用度的药物（—COOH）换成巯基（—SH）时，他们的研究获得了突破，新的化合物对ACE的抑制作用效果提高了2000倍。

于是，这个新化合物就成为了第一个口服的ACE抑制剂，卡托普利。

卡托普利的两位发现者，库什曼和奥特梯对医药领域的卓越贡献不仅仅是发现了卡托普利，他们还是药物开发方法的革命性创新过程的先行者。

他们采用了三维蛋白质结构来设计具有口服活性的药物。

他们的丁作开创了一种新的药物开发技术，称为基于结构的药物设计（SBDD），现在这种方法已经被整个制药工业所采用。

l999年，他们二人被授予艾伯特·

雷斯克临床医学研究奖。

2【化学结构】

IUPAC命名1-[（2S）-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸

3【结构特点】

二肽两个手性碳（S，S）

3.1识别

CAS号62571-86-2

ATC编码C09AA01

PubChem44093

DrugBankAPRD00164

3.2性质

化学式C9H15NO3S 

分子量217.29

熔点：

103-108°

C

比旋光度：

-129.5°

（c=1,EtOH）

3.3药物动力学性质

生物利用度70—75%

代谢肝脏

半衰期1.9小时

排泄肾脏

3.4治疗考量

怀孕分级D（AU）

法律状态℞Prescriptiononly（处方专用）

途径口服

4【药效】 

药物的作用

不良反应

第一个口服的ACE抑制剂

舒张外周血管

降低醛固酮分泌

–影响钠离子的重吸收

–降低血容量的作用

起效很快，在15～30分钟内就可以达到最高活性

引起皮疹，嗜酸性白细胞增高，导致味觉迟钝或丧失味觉，（与结构中的巯基有关）

在血浆中半衰期只有2个小时，须在一天中多次进行给药。

ACE抑制剂的副作用还有咳嗽和血管性水肿

4.1Captopril与ACE的作用

4.2构效关系

5【卡托普利临床用药分析】『2』

卡托普利captoritis（以下简称cap），是第一代血管紧张素转换酶抑制剂，临床主要用于治疗高血压台充血性心力衰竭，也用于其它病症的辅助治疗。

5.1药理作用及用法

cap为人工合成的非肽类血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAA系统）。

抑制RAA系统的血管紧张素转换酶（ACE），阻止血管紧张素Ⅰ转换或血管紧张素Ⅱ，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。

对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。

对不同肾素分型高血压患者的降压作用以高肾素和正常肾素两型；

对低肾素型在加用利尿剂后降压作用亦明显。

其降压机制为抑制血管紧张素转化酶活性、降低血管紧张素Ⅱ水平、舒张小动脉等。

本品具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。

本品可通过以下机制降低血压：

抑制血管紧张素转换酶，使血管紧张素I转变为AngII减少，从而产生血管舒张；

同时减少醛固酮分泌，以利于排钠；

特异性肾血管扩张亦加强排钠作用；

由于抑制缓激肽的水解，减少缓激肽的灭活；

此外尚可抑制局部血管紧张素I在血管组织及心肌内的形成。

可改善心衰患者的心功能。

CaP口服吸收快，也可以静脉给药。

可通过胎盘屏障，在肝内代谢。

主要经肾排泄，用药剂量根据病症而确定。

5.2临床应用

cap治疗高血压和充血性心力衰竭病症作用强，疗效好，临床应用日趋广泛；

cap在体外循环心脏手术中应用，可用含cap的St.ThomasI号改型停博液灌注冠状动脉，以保护心脏直视手术中全心性缺损害。

使心率、血压稳定，不需要心肌正性药物支持，病人恢复顺利，cap可使冠状动脉血液量及心急功能明显改善，除具有良好降压作用外，对治疗无效的心源性休克及心脏手术后的低排有明显的改善效果。

cap减轻后赁荷利于复跳后心脏维持良好的心排血量，并减少心脏耗氧量；

cap临床用于腹膜透析，冶疗高血压，糖尿病引起的肾衰患者，cap对腹透病人的心脏功能具有良好的调节作用，增加腹膜的通透性，使血肌酐，血尿素氮下降显著，血钾丢失少，能改善残余肾功能；

cap治疗甲状腺机