α2受体激动剂在围术期的应用进展Word文件下载.docx
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美托咪啶(1620:
1);
地托咪啶(detomidine)(260:
可乐定(220:
赛拉嗪(xylazine)(160:
1)
【5】。
二、α2受体激动剂生理效应
α2受体激动可以产生多种效应,包括对意识、循环、呼吸、骨骼肌的影响等等。
1.镇静效应
α2受体激动剂用于动物麻醉,可以产生明显的镇静作用,这种作用主要是通过激动脑干蓝斑核α2受体产生。
α2受体激动剂可以和α2受体特异性结合,改变受体处细胞膜结构,从而阻止神经递质去甲肾上腺素的释放,中枢去甲肾上腺素具有维持大脑觉醒的作用,阻止其释放可以产生镇静作用。
α2受体激动剂有时镇静效果不理想,主要是由于机体已经处于应激状态,恐惧、兴奋、疼痛等因素可以使机体内源性儿茶酚胺类物质水平增高,降低了α2受体激动剂抑制儿茶酚胺释放的作用。
极端焦虑的患者可以抵抗α2受体激动剂的镇静效应,而对于平静的患者以及在安静环境下的患者可以产生明显的镇静作用。
α2受体激动剂对犬和鼠的镇静作用,可以被突然的激惹和刺激所取消【6】。
2.心血管作用
α2受体激动剂通过作用于中枢和外周的肾上腺素能受体影响心血管功能,主要包括负性心率作用(心动过缓,传导阻滞)、减少心输出量,以及增加外周循环阻力(systemicvascularresistance,SVR)。
α2受体激动剂所导致的心动过缓和交感神经张力下降和SVR增加有关。
α2受体激动剂减少中枢神经系统去甲肾上腺素的释放,从而降低中枢交感神经系统张力,同时产生镇静作用,但是,降低交感神经张力的同时,也降低了心率。
α2受体激动剂作用于外周神经系统增加了SVR阻力,临床上表现为升高动脉血压。
犬单独应用美托咪啶40mg/kg,3min内可使平均动脉压增加到175mmHg【7】。
高血压可以反射性引起压力感受器介导的心动过缓和降低心输出量。
研究显示心输出量下降不是由于α2受体激动剂抑制心肌收缩力直接引起,而是由于SVR增加和心率减慢所引起。
随着时间的过去,α2受体激动剂的外周神经作用逐渐消退,血压也逐渐恢复至正常【8】.α2受体激动剂升高SVR的程度和持续时间主要和以下几个因素相关:
①α2受体激动剂对受体的选择性高低;
②药物剂量;
③给药途径(静脉注射或肌肉注射)。
而临床结果显示,α2受体激动剂导致的高血压并不多见,相反,当α2受体激动剂与镇静药物和麻醉药物联合用药时,容易导致低血压。
α2受体激动剂升高血压的作用与用药剂量密切相关,剂量越大,越以外周神经作用表现为主,剂量越小,越以中枢作用表现为主。
给药途径对SVR的影响很大,有资料显示静脉给予美托咪啶可以导致26%的犬MAP升高,而肌肉注射给药,有18%的犬MAP升高【9】。
α2受体激动剂给药途径的不同决定了药品的吸收和代谢速度,从而影响降压效果。
窗体顶端
基于这些发现,为了避免极端血压的出现,我们倡议小剂量静脉给药。
3.呼吸系统的影响
镇静剂量的α2受体激动剂可随时降低呼吸频率。
呼吸抑制继发于α2受体激动剂刺激中枢神经系统的α2肾上腺素受体;
不过,与其它镇静剂相比,α2受体激动剂的呼吸抑制作用不强【10】。
犬实验中,20-60毫克/公斤体重的美托米定显着降低呼吸频率。
血气分析,美托咪啶能明显升高CO2分压,但对O2分压影响不大。
40-120ug/kg剂量的罗米非啶用于犬,也证明α2-受体激动剂可以降低呼吸频率,而无血气改变【11】。
临床医师应该重视α2受体激动剂与其他镇静剂合用时呼吸抑制的协同作用。
用美托咪啶预处理并用异丙酚诱导的犬实验中,学者发现可以产生呼吸频率降低,动脉血CO2分压增加,低氧血症和紫绀等效应。
单用美托咪啶组与美托咪啶+布托啡诺组对比试验表明,美托咪啶+布托啡诺组明显降低呼吸频率【12】。
后续实验表明,美托咪啶+布托啡诺组还会引起严重的呼吸性酸中毒和血氧分压下降。
众多报道表明美托咪啶与阿片样药物合用多会引起呼吸抑制,酸中毒,低氧血症等。
因此,临床麻醉时,若需α2-受体激动剂与阿片样药物合用,就应用面罩给氧或气管插管。
33%动物用α2-受体激动剂后出现紫绀。
其机理有三:
肺通气不足;
血红蛋白携氧能力不足;
外周毛细血管床瘀血。
这些动物实验中美托咪啶引起紫绀,但动物动脉血氧含量和血氧饱和度都没有明显下降;
而静脉血血氧分压却很低。
因此美托咪啶引起的紫绀很可能是由于毛细血管床中血压流动过慢所致,但这一理论还有待证实。
4.肌松作用
人们很早就认识到α2受体激动剂可同时产生肌肉松弛和镇静作用。
两者同时出现的原因是α2-受体激动剂抑制了脊髓中间神经元上的α2肾上腺受体。
这一效应广泛地应用于兽医学。
有趣的是,一种新型α2受体激动剂替扎尼定(tizanide)已经用于治疗卒中,脑外伤,多发性硬化引起的肌痉挛。
5.镇痛效应
α2受体激动剂可刺激大脑和脊髓的不同位点的受体【13】。
放射性配体研究证明,脊髓侧角和脑干有高浓度的α2肾上腺素受体结合位点;
脊髓侧角有丰富的痛觉神经纤维突触【14】,而脑干是启动痛觉信号的部位【15】。
电生理研究表明,α2受体激动剂镇痛机制是神经元的突触前和突触后抑制【16】。
人体痛觉调节是大脑和脊髓中阿片受体和α2肾上腺素受体相互作用的结果。
两者存在于同一区域,有时甚至在同一神经元。
这些受体共享相同的分子学机制:
相同的信号传递系统,一系列连锁反应,导致钾离子通道的开放。
而钾离子通道的开放使突触后神经元细胞膜超极化,最终使细胞对兴奋性刺激反应迟钝,从而切断了疼痛传导的途径。
由此可见,α2受体激动剂和阿片μ受体激动剂产生镇痛的机制是一致的。
实验和临床经验表明,α2受体激动剂镇静持续时间要长于镇痛持续时间,往往是其两倍。
例如,20-40微克/公斤体重剂量的美托咪啶可维持60至90分钟的镇静作用,而镇痛作用只有30至45分钟。
单用α2受体激动剂作为镇痛剂往往不理想,手术中若病人感觉疼痛,镇静时间也会缩短,病人甚至苏醒。
我们通常把α2受体激动剂与其它局麻药连用【17】。
但是,若用α2受体激动剂作为镇痛剂,镇静和心血管系统的副作用可能不是期望的。
6.体温的影响
α2-受体激动剂可降低体温,可能与其抑制神经中枢和减少肌肉活动有关【18】。
不过,动物实验仅观察到轻度的肛温下降。
这可能是由于
α2受体激动剂收缩外周血管,减少皮肤散热的结果。
但是术中我们仍应严密监视体温变化,注意病人的保暖,防止温度急剧减少。
7.肌肉抽搐
动物实验提示美托咪啶、赛拉嗪(xylazine)和罗米非啶(romifidine)都可引起肌肉抽搐【19】。
并且肌肉抽搐的产生常与嘈杂的环境有关。
但迄今为止静脉用α2受体激动剂还没有肌肉抽搐的报道。
因此,肌肉抽搐的产生还与给药途径和药物吸收速度有关。
三.临床应用
1.术前用药
作为镇静剂,可口服或鼻饲可乐定4mg/kg,并以5mg/kg塞肛。
常规与阿托品合用,可抵消可乐定心动过缓和低血压的副反应。
可乐定与咪达唑仑相比,后者镇静起效更快,但前者的镇静质量,效果和满意度更高。
可乐定还可避免咪达唑仑引起的躁动和幻觉【20】。
两者的作用机制不尽相同。
咪达唑仑主要作用于γ-氨基丁酸受体;
而可乐定则是降低中枢神经系统的兴奋性和觉醒水平。
故用可乐定的病人更易唤醒。
γ-氨基丁酸受体活化剂则导致患者无意识状态延长或躁动。
咪达唑仑有呼吸抑制,认知力或记忆力损害,行为异常等副作用,但可乐定没有。
因此可乐定是一种较好的术前镇静药。
可乐定味道也比咪达唑仑好,可口服;
鼻饲可引起粘膜损伤,且口服比鼻饲起效更快。
门诊病人镇静可用口服可乐定加阿托品。
口服可乐定可抑制外科手术引起的应激反应中儿茶酚胺和可的松的释放,从而降低高血糖反应。
4mg/kg口服可乐定可钝化阿托品引起的心率增快。
可乐定对胃酸和胃液量影响甚微。
可乐定可降低术后氧耗和应激反应。
其副作用有与剂量相关的低血压,镇静,心动过缓,而呼吸抑制发生率极低。
但它可加重阿片引起的呼吸抑制。
可乐定塞肛可提高术后24h的镇痛和镇静效果。
2.作为局麻药的佐剂
罗哌卡因和左旋布比卡因可能更安全些,且可以用可乐定和氯胺酮作为佐剂。
用可乐定作为佐剂的硬膜外吗啡麻醉比单用吗啡麻醉的副作用要小得多。
布比卡因加可乐定可明显降低硬膜外麻醉的术后恶心呕吐副反应【21】。
罗哌卡因的硬膜外麻醉,加用可乐定或氯胺酮后,还可提供足够的镇痛效果,镇痛药给药往往早于临床症状。
有医生用镇痛泵给一名截肢患者持续注射罗哌卡因和可乐定三年止痛。
也有学者用罗哌卡因和可乐定治疗复发性难治性带状疱疹引起的神经痛【22】。
用布比卡因加可乐定为足月产或早产婴儿作蛛网膜下腔阻滞,可引起术后24h一过性的心动过缓和窒息,一般可自行缓解。
可乐定没有尿潴留的副反应,常常腰麻后第一次排尿时间可提前。
1-2mg/kg剂量的可乐定可明显提高血流动力学效应,减少麻药的血浆峰浓度。
用0.2%罗哌卡因0.75ml/kg+可乐定1mg/kg作马尾神经阻滞麻醉行脐下手术,发现术后可的松,胰岛素,血糖反应均明显减弱。
2mg/kg可乐定+0.2%罗哌卡因可加强镇痛,而不引起运动阻滞。
SharpeP等证实如果增加马尾神经阻滞中可乐定的用量,可增加镇痛持续时间,但病人麻醉苏醒时间也延长【23】。
3.镇痛剂的辅助药
可乐定不仅可协同全身给药的抗炎药的镇痛效果;
还可增强关节内,静脉内,局部等注射局麻药、阿片类药的止痛效果。
眼科手术,扁桃体,腺样体切除术时,可乐定与非甾体抗炎药合用是很好的镇静镇痛组合。
静脉给药或马尾神经麻醉时,2mg/kg可乐定+0.25%布比卡因可达到镇静效果【24】。
4.减少吸入麻醉药的最小肺泡浓度
Nishina等在喉罩置入七氟醚前105分钟让病人口服可乐定4mg/kg,发现可乐定可减少七氟醚的最小肺泡浓度。
可乐定组的最小肺泡浓度是1.3%+/-0.18%;
而安慰剂组则是2%+/-0.16。
若可乐定与一氧化氮连用,七氟醚的最小肺泡浓度降得更多【25】。
5.术后恶心呕吐
Handa等在儿童斜视手术前105分钟口服可乐定4mg/kg,发现它可加强异丙酚的止吐效果。
口服和塞肛可乐定都可减少术后呕吐【26】。
6.稳定血流动力学
口腔颌面部手术前晚和90分钟分次给予总量为5mcg/kg可乐定于10-16岁儿童,可以