设备清洁验证Word格式.doc

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清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。

验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。

6.3可接受标准：

清洗检查的取样方法及标准

取样方法

标准

目检法

无可见的残留物或残留气体

棉签擦拭法取样

化学残留≤10×

10-6；

或任何产品受到前一品种带来的污染≤最低日剂量的1／1000；

微生物计数≤50CFU／棉签

最终冲洗液取样

微生物计数≤25CFU／ml

当产品、工艺、设备、清洁剂、清洁方法等均未改变时不必再验证；

当以上条件任何一个发生改变时均需按照前验证的方式重新验证。

二、

1．概述

根据清洗过程中的清洗时间，清洗部位，清洗程序，清洗液用量，洗涤剂各类数据及清洁结果对“清洁规程”的清洁效果进行验证。

3．验证使用的文件

文件名称

存放地点

ZSL-A-3KW型真空上料机的标准清洁规程

生产设备部档案柜存放1份

4．验证范围：

本设备清洁验证方案范围为：

真空上料机、粉碎各岗位设备的清洁。

5　验证条件

5.1　设备条件：

能正常使用的完好设备。

5.2　清洁剂条件：

为清洁规程中规定的清洁剂。

5.3　环境条件：

有良好的通风与除湿设施。

5.4　人员条件：

能严格按设备清洁规程进行操作的熟练工人。

6.　验证实施

6.2洗药机的清洁。

6.2.1.2用饮用水冲洗至清洁。

6.2.1.3选用中性洗涤剂加水配制成浓度为0.5%的洗涤液进行洗刷一次。

6.2.1.4用饮用水冲洗干净，抹干，直到无可见物及清洁剂污迹。

6.2.2　需验证关键部位：

6.2.2.1　洗药机的过滤板块。

6.2.2.2　洗药机的内、外四周及内底部。

6.2.2.3　洗药机内的80度死角处。

8．清洁检查方法与合格标准

8．1检查方法：

8．1．1洗液法：

取清洗过程中，最终洗出液，作为被验样品进行目

测或比色测试设备上的残留物。

8．1．2擦拭法：

用白洁净布擦拭所指定的区域面积，取样部位必须选

择机械设备的边角，槽缝处。

8．2合格标准：

8．2．1最终洗出液，应无色，近中性。

8．2．2擦拭后白绸布应无附着物。

•三

•准备阶段—建立限度；

—确信厂房和待清洁的设备已经过确认；

—确信清洁工具已经过确认；

—确信清洁剂经过确认；

—设计具体的清洁程序；

•—确认清洁人员已经过培训。

IQ阶段：

核实物料、设备、工具的规格标准

—确认清洁剂》产品性质》规格标准》商业名称

》分析报告》供应商》与设备表面、垫圈、

》代码产品的兼容性；

》漂洗方法》测试方法

》使用浓度

OQ阶段：

—采样方法及评估—分析方法及验证

》产品残留物测试；

》清洁剂残留物的测试；

》其他：

电导率、TOC、微生物计数、内毒素等

•PQ阶段：

—实施清洁程序；

—实施采样计划；

—实施测试计划

•研究设备上残留的污染物；

◆评估设备上残留物的总数量；

◆评估设备上可接受的残留物的最大数量；

◆比较残留的数量和可接受的最大数量；

◆确定要消除的污染物；

◆确定采样表面；

◆确定可接受的标准；

◆确定采样方法；

◆确定分析方法；

◆确定操作次数；

设备清洁目的◆避免污染；

◆避免交叉污染；

◆消除细菌污染；

原料药生产中潜在的污染物

生物污染物的来源；

——人员——室内空气循环——HVAC系统——压缩空气系统——水处理系统——工艺水浴——包装材料——转移用的容器

生产用物料物的来源——设备润滑剂——模具——工具表面——染料或其它污染物的来源——金属氧化物——清洁残留物——害虫控制处理物——溶解的矿物质

手工清洁程序的有效性取决于：

—清洁程序的设计—清洁人员按照清洁程序进行操作的过程自动清洁程序的有效性取决于：

—设备和程序的设计.。

手工和自动清洁程序最大的不同是人的因素。

•主要控制点1、待清洁设备的性质2、待清除的污染物的性质3、设备的清洁能力4、清洁方法5、清洁的程序6、清洁工具7、清洁剂8、清洁剂溶剂9、清洁测试方法10、人员11、验证方案

采样方法

采样方法评估*测试方法*测试方法验证

•*测试计划：

位置、频率、样本类型、测试方法

•*定义可接受的限度：

产品和清洁剂的最大容许残留量

•*采样和测试记录

•采样方法

•—必须表明污染物的分布—可通过推断来评估设备表面的残留量

•—每台设备至少3个采样点

•漂洗液采样—采样容易—设备总的表面采样—可进行定量测试：

产品残留物、清洁剂、微生物、内毒素、TOC（总共机炭）等—漂洗液数量受到限制—残留物溶解性

表面采样—通过试纸或接触平皿采样—采样表面积已知—可采集粘在设备表面的残留物—可进行定量测试—可进行回收率评估—可精确定义采样程序—对密闭的设备不适用

•采样点—罐的垫圈—法兰—非卫生接口—管口—罐内壁—搅拌器

四、

1.1.验证标准

1.1.1.同一品种换批生产时，采用目检方法：

无可见残留物。

1.1.2.换品种生产时或同一品种产品连续生产两周后：

1.1.2.1.目（嗅）检：

无可见残留物或残留气味。

1.1.2.2.化学法验证标准确定

1.1.2.2.1.取样方法

各设备按照清洁规程清洁完毕后，采用0.4%氢氧化钠溶液浸润的棉签，在设备的最难清洁部位（见5.4.2.2.2.固体制剂生产线设备列表）分别取样（取样面积25cm2/棉签），放入10ml0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释至100ml，即为取样供试液。

1.1.2.2.2.固体制剂生产线设备列表

考核指标

设备名称

设备表面积/cm2

验证设备组表面积/cm2

取样部位

取样面积/cm2

产品所用设备

粉碎机

2250

下料口

25

a、b

振荡筛

1500

湿法制粒机

10000

摇摆式颗粒剂

1800

料斗

热风循环烘箱

433000

快速整粒机

4800

多维混合机

36000

全自动颗粒剂包装机

3840

3800

b

压片机

——

a

泡罩包装机

3350

合计面积

493150

————

100

1.1.2.2.3.生物学活性限度

产品名称

最低日治疗剂量

MTDD

最小批产量

B/万片（粒）

日最多使

用制剂数

盐酸克仑特罗片

120ug

3

小儿氨氛黄那敏颗粒

187.5mg

2

7.5

0.725mg

根据以上品种所含主药溶解性质、MTDD、最小批产量、最多使用制剂数等，确定清洁最差条件为：

a）最难清洁药品（小儿氨氛黄那敏颗粒）：

对乙酰胺基酚；

b）最低日治疗剂量（MTDD）（盐酸克仑特罗）：

120ug；

c）最小批产量（小儿氨氛黄那敏颗粒）：

2万袋；

d）日最多使用制剂数（小儿氨氛黄那敏颗粒）：

7.5袋；

1.1.2.2.4.根据5.4.2.2.1.、5.4.2.2.2.确定药物残留量标准为：

C标准=a×

A最小日剂量×

B最小批产量∕B最大日剂量×

S取样面积/S验证设备组总表面积/V取样浸出液体积×

F

a为生物学活性限度，取最低日治疗剂量的1/1000；

F为取样有效性（取0.5，既假设设备表面残留主药有50%被洗脱出来）；

代入以上数据，则：

C标准＝1/1000×

120×

20000/7.5×

100/493150/100×

0.5＝0.00032μg/ml

1.1.2.2.5.检测方法：

取供试液，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系数（E1%1cm）为715计算含量，存有的已生产过产品活性物质的残留量，不得超过5.4.2.2.4.确定的标准。

1.1.2.3.微生物验证标准

表面残留物检查：

目视棉签其表面应无任何可见污迹。

表面微生物检测：

对取样棉签（生理盐水浸润，取样方法同5.4.2.2.1.）进行微生物计数，其结果应不超过25CFU/棉签。

1.2.检验方法学验证（主药残留量）

1.2.1.线性关系：

1.2.1.1.取对乙酰氨基酚对照品约3.2mg，精密称定，置250ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml振摇溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2.5ml至100ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，精密量取1ml至100ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，作为储备液。

1.2.1.2.精密量取此储备液3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml、7.0ml分别置50ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液5ml，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系数（E1%1cm）为715计算含量。

1.2.1.3.以样品浓度为纵坐标，吸光度值为横坐标，求线性回归方程，相关系数不得低于0.90。

1.2.2.回收率（取样有效性）

精密量取线性关系（5.5.1.1.）项下储备液10ml，置100cm2不锈钢平板上，均匀涂布并挥干，取棉签按照5.4.2.2.1.取样方法取样，并制备供试液，连续测三次，取平均值。

平行做6份。

根据5.5.1.3项线性关系，计算冲洗水中主药残留浓度，并计算回收率（均应不得低于60%），RSD不得大于10%。

1.3.清洁消毒验证

1.3.1.目（嗅）检：

1.3.2.化学法验证

1.3.2.1.棉签取样：

在车间生产完小儿氨氛黄那敏颗粒并按照清洁规程清洁完毕后，由验证小组相关成员，用棉签按照5.4.2.2.1.取样方法在规定设备的规定部位取样。

连续进行三批取样。

1.3.2.2.冲洗水取样：

取清洁程序的最后一遍清洗