最新血液肿瘤免疫及靶向药物治疗相关性感染预防及诊治中国专家共识完整版Word格式文档下载.docx

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①抑制B细胞免疫：

外周血B细胞（包括CD19阴性浆细胞和CD19阳性浆母细胞）的快速及明显减少，可导致低丙种球蛋白血症，如BiTE、抗CD20单抗及抗CD38单抗[3,4]。

②抑制T细胞免疫：

如抗CD30单抗，通过杀死CD30阳性细胞，诱导免疫失调；

通过细胞旁作用，杀伤体内T淋巴细胞（尤其是CD8+细胞），严重影响T细胞亚群比例平衡，导致感染发生。

③治疗相关中性粒细胞减少：

免疫治疗中普遍存在。

④合并免疫抑制剂增加感染风险：

如PD-1单抗常可引起免疫治疗相关不良反应（irAE），后者通常需要使用免疫抑制剂，这将进一步增加患者对致病做生物的易感性[5]。

（二）治疗相关感染的流行病学

1．抗CD20单抗：

利妥昔单抗（Rituximab）单药治疗时，≥3级中性粒细胞减少症发生率为4.2%~10.0%，感染以轻度和中度为主，常见的严重感染是肺炎（4%）。

肺孢子菌肺炎（PcP）、巨细胞病毒（CMV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、结核、严重西尼罗脑炎和巴贝斯虫病亦有报道。

也可能引发合并JC病毒感染导致的多病灶脑白质病（PML）和乙型肝炎病毒（HBV）激活[4,6]。

2．抗CD38单抗：

达雷妥尤单抗（Daratumumab）单药治疗主要引起<

3级的上呼吸道感染（21%）[7]；

与化疗药和（或）靶向药联合应用增加感染风险[8,9,10]，≥3级中性粒细胞减少症发生率为12%~75%，≥3级感染发生率为23%~28%，上呼吸道感染发生率为2%~26%，肺炎发生率为8%~15%，复发难治患者较初治患者感染风险高。

另外，治疗期间易出现VZV感染和HBV再激活[11]。

3．免疫检查点抑制剂：

主要包括PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体等。

PD-1单抗引起的irAE常需要使用免疫抑制剂，这将导致机会性感染，发生率可达7.3%[5]。

结核、组织胞浆菌病和李斯特菌病也有报道[12]。

4．抗CD30单抗：

维布妥昔单抗（Brentuximabvedotin，BV）单药治疗时，≥3级中性粒细胞减少发生率为29%[13]。

联合AVD方案时，其发生率增加到58%，且在第1个疗程时中性粒细胞减少性发热的发生率可达9%[14]。

常见感染为肺炎（10%）[15]。

VZV和单纯疱疹病毒（HSV）感染发生率为1%~10%，PcP发生率为0.1%~1%[16]，易出现CMV[17]和HBV[18]再激活。

JC病毒感染所致的PML需高度警惕，可诱发死亡。

5．BiTE：

博纳吐单抗（Blinatumomab）单药治疗时，≥3级中性粒细胞减少发生率为18%~32%，治疗相关感染发生率为45%，其中≥3级感染发生率为27%[19]。

真菌感染较为罕见。

长期连续输注期间（2~4周）需关注静脉导管相关感染。

6．抗CD79b单抗：

Polatuzumabvedotin（简称Pola单抗）单药治疗时，≥3级中性粒细胞减少症发生率为40%，肺炎发生率为4.4%；

联合苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗时，≥3级中性粒细胞减少发生率达46.2%，中性粒细胞减少性发热发生率为43.6%，≥3级感染发生率为23.1%，严重致命性感染发生率为10.2%[20,21]。

严重感染包括败血症、肺炎（包括PcP和其他真菌性肺炎）、疱疹病毒和CMV感染。

三、分子靶向药物相关性感染

血液肿瘤常用靶向药包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、蛋白酶体抑制剂（PI）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、JAK激酶抑制剂、BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂等（表2）。

表2

分子靶向药物相关性感染

（一）分子靶向药物对免疫系统影响

分子靶向药物所导致的感染风险增加是由于其对免疫系统功能的影响，根据不同作用位点，分别有以下几种机制：

1．抑制B细胞：

①BTK能使BCR通路异常激活，从而影响B淋巴细胞发育、分化和信号传导[22]；

BTK基因突变可引起成熟B细胞发育缺陷及低丙种球蛋白血症[23]，从而造成过继免疫功能异常。

②TKI也会抑制B细胞功能。

2．抑制T细胞和NK细胞：

①选择性PI3K抑制剂作用于T细胞和NK细胞，抑制免疫。

②JAK激酶抑制剂抑制CD4+ 

T细胞激活和分化，减少Th1、Th17和调节性T细胞（Treg）数量[24]；

抑制NK细胞活化和成熟[25]，从而增加感染风险。

③PI可降低T细胞计数，下调Th1/Th2比例，抑制细胞毒性T细胞反应，导致T细胞亚群失衡，病毒再激活的风险增加，尤其是VZV[26]。

④TKI以剂量依赖的方式抑制非靶点激酶活性，从而抑制CD4+和CD8+ 

T细胞增殖。

通过抑制SRC激酶家族成员LCK，使T细胞受体上基于酪氨酸的免疫激活基序磷酸化，干扰T细胞活化并破坏CMV-/EB病毒（EBV）-特异性CD8+ 

T细胞反应[27]。

3．抑制先天性免疫：

BTK及HDAC抑制剂对先天性免疫，特别是Toll样受体（TLR）介导的树突状细胞（DC）和巨噬细胞功能具有抑制作用[28,29]，以削弱炎症反应，并可能增加患者感染的风险。

4．治疗相关中性粒细胞减少：

靶向治疗中普遍存在。

1．TKI：

伊马替尼（Imatinib）导致病毒及细菌感染的总发生率为14%，其中肺炎发生率为2%~4%，VZV感染或再激活率为2.0%~7.0%，感染主要发生在中性粒细胞减少期，特别是慢性髓性白血病（CML）慢性期晚期[30,31]。

尼洛替尼（Nilotinib）相关感染的数据很少，其感染发生率为7.9%。

达沙替尼（Dasatinib）治疗相关感染风险最高，总发生率为51%，其中肺炎和软组织感染最常见，治疗3个周期后风险逐渐上升，急性淋巴细胞白血病（ALL）患者或接受大剂量皮质类固醇治疗时感染风险更大[32]。

TKI治疗相关机会性感染，包括EBV、结核、诺卡菌病、PcP、微小病毒B19感染和CMV再激活均有报道[33,34]，HBV再激活也多有报道[35,36]。

2．PI：

PI治疗相关中粒细胞减少发生率为18.0%~21.4%，≥3级发生率为7.1%~17.0%[37]。

最常见感染为肺炎、VZV和流感。

肺炎发生率为5.0%~8.8%[37,38]，VZV感染发生率高达7.1%~22.3%[37,39]。

流感住院率高达66.7%，重症监护病房住院率为41.6%、死亡率达33.3%[40]。

另外，机会性感染如诺卡菌病或者原藻病、PcP感染也有报道[41]。

3．BTK抑制剂：

伊布替尼（Ibrutinib）一线治疗时，≥3级感染发生率为13%~36%，复发/难治患者为24%~51%。

最常见为上呼吸道感染、泌尿道感染和鼻窦炎，严重感染以肺炎最常见（25%）[42,43]。

此外，侵袭性真菌病（IFD）、隐球菌感染、VZV病毒再激活、PcP和EBV驱动的噬血细胞综合征均有报道[44,45,46]。

6个月内感染发生率最高，随后明显降低，这可能与治疗后体液免疫和正常B细胞群的重建及稳定有关[42,47]。

新型BTK抑制剂优化了药物分子结构，提高了靶点特异性，降低了脱靶效应，感染发生率有下降趋势。

泽布替尼（Zanubrutinib）治疗≥3级感染发生率为21.3%，奥布替尼（Orelabrutinib）治疗≥3级感染发生率仅为15.4%[48]。

BTK抑制剂治疗后均可造成HBV再激活，发生率为1.0%~8.1%[49]。

4．HDAC抑制剂：

西达本胺（Chidamide）是我国自主开发的HDAC抑制剂，其治疗相关不良事件大多为轻中度并可控，中性粒细胞减少发生率为22%，≥3级不良事件发生率为10%，均见于联合用药[50,51]。

5．JAK激酶抑制剂：

芦可替尼（Ruxolitinib）治疗时，感染发生率为22%，其中≥3级感染占45%；

细菌感染占78%，病毒感染占11%，真菌感染占2%。

研究者发现，脾肿大伴国际预后评分系统（IPSS评分）中危-2及以上的患者发生的感染似乎更严重[52]。

最常见尿路感染（9%）和VZV感染（1.9%）。

5年随访数据显示，VZV感染发生率可随治疗时间延长而增加达11.5%，尿路感染可达24.6%，肺炎13%。

败血症发生率为7.9%。

重症感染少见，≥3级的VZV感染发生率为4.3%，≥3级尿路感染发生率为1.0%[53,54]。

6．BCL-2抑制剂：

维奈克拉（Venetoclax）治疗难治复发淋巴瘤时，≥3级中性粒细胞减少发生率为57.7%，≥3级感染发生率为17.7%~19.0%[55,56]。

治疗难治复发髓系肿瘤时，中性粒细胞减少症发生率为98%~100%，≥3级感染发生率为72%~74%，IFD发生率为19%，其中≥3级发生率为8%[57,58]。

7．FLT3抑制剂：

吉瑞替尼（Gilteritinib）是我国首个获批用以治疗难治复发急性髓系白血病的FLT3抑制剂。

单药治疗引起≥3级中性粒细胞减少性发热发生率为40.7%，严重肺炎发生率为1.2%[59]；

与化疗药物和（或）靶向药物（维奈克拉）联合增加感染风险[60,61]，≥3级中性粒细胞减少性发热发生率为48.7%~63.3%，严重肺炎发生率为13.9%。

另外，治疗期间IFD发生率为4%~25%[62,63]。

8．PI3K抑制剂：

PI3K抑制剂单药引起≥3级中性粒细胞减少症发生率为23%~25%，最常见感染的是肺炎、败血症和中性粒细胞减少性发热，其中致命和（或）严重感染发生率为17.2%~21.0%[64,65]。

四、感染筛查与诊断

（一）治疗前感染筛查

根据不同的靶向和免疫治疗进行治疗前感染筛查（筛查重点参考表1，表2）：

①HBV、丙型肝炎、梅毒、获得性免疫缺陷综合征；

②EBV、CMV、VZV、多瘤病毒；

③红细胞沉降率；

④结核分枝杆菌（结核特异性细胞免疫三项、TBSPOT、PPD试验等）；

⑤呼吸道相关病毒（有上呼吸道症状者）；

⑥半乳甘露聚糖试验/1,3-β-D-葡聚糖试验（GM/G试验）。

（二）感染的诊断

建议参考《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》[66]。

1．病史询问和体格检查：

详细了解既往靶向和免疫治疗药物情况、抗生素使用和定植情况，发现感染的高危和隐匿部位。

2．实验室检查：

全血细胞计数、肝肾功能和电解质检查、免疫球蛋白；

降钙素原、C反应蛋白、IL-6等感染相关指标的检查对诊断有提示意义。

3．病原学检查：

（1）血培养[至少同时行两份血培养检查，如果存在中心静脉导管（CVC），一份血标本从CVC