药用辅料收载分析_精品文档PPT文件格式下载.ppt

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胺等。

据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543543543543种，但具有药用质量标准种，但具有药用质量标准种，但具有药用质量标准种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表的占少数，尤其在药典中收载较少，表的占少数，尤其在药典中收载较少，表的占少数，尤其在药典中收载较少，表1111为我国药用辅料的质量标准统计情况。

为我国药用辅料的质量标准统计情况。

表表1我国药用辅料的质量标准统计情况我国药用辅料的质量标准统计情况标准标准品种数品种数占总数的比例占总数的比例药典标准（2010年版）13224.31%部颁标准336.1%地方标准315.7%USP和EP标准275.0%国标、化工和企业标准34162.8%总计543可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。

其它标准的材料作药用辅料的现象严重。

与之不同的是，美国大约有仅为少数。

与之不同的是，美国大约有1500种辅料，大约种辅料，大约50%已经收载于已经收载于USP/NF，欧洲有药用辅料约，欧洲有药用辅料约3000种，在各种药种，在各种药典中收载也已经达到典中收载也已经达到50%。

因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义。

国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理防止防止EMA,确保供应链的安全：

加强各国协确保供应链的安全：

加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；

加强药用调，防止跨国伪劣辅料的流入；

加强药用辅料生产的自律（辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行呼吁会员实行GMP）；

加强销售的管理（）；

加强销售的管理（COA、GDP）；

）；

加强用户审计。

新辅料、注射用辅料实行注册管理新辅料、注射用辅料实行注册管理已有辅料已有辅料DMF管理管理质量标准加强安全性和功能性指标的设置质量标准加强安全性和功能性指标的设置为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：

矫味剂、口为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：

矫味剂、口感改善感改善（爽滑爽滑）、口崩片（针对吞咽困难）、体积应、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题小、剂量应易于调整、防腐剂的问题儿童用制剂辅料的安全性应引起关注儿童用制剂辅料的安全性应引起关注丙二醇、甘油造假丙二醇、甘油造假乙醇使用：

乙醇使用：

6岁以下儿童岁以下儿童0.5%；

6-12岁岁5%；

大于；

大于12岁儿童岁儿童FModel1.025E+00661.708E+0052675.810.0148A79680.32179680.321248.030.0180B2.324E+00512.324E+0053639.400.0106C4032.0214032.0263.150.0797AB48578.45148578.45760.880.0231AC4.958E+00514.958E+0057765.820.0072BC1.646E+00511.646E+0052577.580.0125Residual63.84163.84CorTotal1.025E+0067各效应系数的拟合结果及置信限各效应系数的拟合结果及置信限因素因素系数估算系数估算值值DF标准差标准差95%CILow95%CIHighVIFIntercept731.4012.82695.50767.30A-A-99.8012.82-135.70-63.901.00B-B170.4312.82134.53206.321.00C-C-22.4512.82-58.3513.451.00AB77.9212.8242.03113.821.00AC248.9512.82213.05284.851.00BC143.4312.82107.53179.321.00Plackett-Burman设计设计1946年提出，适合于年提出，适合于N次试验研究次试验研究K=N-1个个变量的二水平分式析因设计，其中变量的二水平分式析因设计，其中N为为4的的倍数。

如果倍数。

如果N是是2的幂，这些设计就是前面的幂，这些设计就是前面的设计。

一般的设计。

一般N=4,8,12，16,20，24，28，36.1、N=4、8、12、16、20、24的的Plackett-Burman设计设计可以将下表中的行作为第一行或列，第二行可以将下表中的行作为第一行或列，第二行或列的产生是将前一行或列的第一个元素后或列的产生是将前一行或列的第一个元素后移至最后，其它元素上移一格。

移至最后，其它元素上移一格。

N小于小于8意义不大意义不大N第一行（或列）第一行（或列）4+-8+-+-12+-+-+-16+-+-+-+-20+-+-+-+-+-+-24+-+-+-+-+-+-11因素因素12次试验次试验可以考察11个因素，即数学模型：

挤出挤出-滚圆法制备微丸滚圆法制备微丸产品应为圆形或椭圆形产品应为圆形或椭圆形1mm数量级的光滑颗粒数量级的光滑颗粒其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可以加入其它物料）以加入其它物料）其制备过程是先制备软材（其制备过程是先制备软材（Awetplasticmass），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超过过3mm的条状物，最后在一个盘中快速滚圆的条状物，最后在一个盘中快速滚圆因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、稀释剂、水量），也包括工艺因素（造粒时间、稀释剂、水量），也包括工艺因素（造粒时间、挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等）挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等）挤出挤出-滚圆法因素水平表滚圆法因素水平表因素因素单位单位低限低限中间值中间值高限高限粘合剂用量粘合剂用量X1%0.50.751水量水量X2%404550造粒时间造粒时间X3分分11.52滚圆加量滚圆加量X4公斤公斤12.54滚圆速度滚圆速度X5转转/分分7509001100挤出速度挤出速度X6转转/分分1537.560滚圆时间滚圆时间X7分分23.55Plackett-Burman设计设计编号编号X1X2X3X4X5X6X7Y%1-+-+55.92+-+-+51.73+-+-78.14-+-+61.95+-+-76.16-+-+-59.17-+-+-50.88+62.1结果处理结果处理通过对应的对照通过对应的对照/8可以获得各项系数。

可以获得各项系数。

处理结果处理结果b0=62;

b1=5;

b2=3.3;

b3=0.8;

b4=1.3;

b5=-4.1;

b6=-0.2;

b7=-6方差分析表明：

方差分析表明：

b1,b7有统计学意义，其余没有意义。

有统计学意义，其余没有意义。

可以采用中心对照法检验。

如在中心点重复可以采用中心对照法检验。

如在中心点重复4次实验，次实验，其其Y分别测定为分别测定为64.3,67.9,66,63.8%。

计算得平均值为。

计算得平均值为65.5，标准差为，标准差为1.86%，每个系数的标准差估算为，每个系数的标准差估算为1.86/80.5=0.66%。

根据中心对照点的自由度为。

根据中心对照点的自由度为3，查，查t-检验临界值表得检验临界值表得95%置信限为置信限为3.18,故各参数的临界值故各参数的临界值为为0.66*3.18=2.09，因此，因此，b1,b2,b5,b7有显著意义。

有显著意义。

本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，而不是为了发现产率的变化趋势。

如果实验结果表明而不是为了发现产率的变化趋势。

如果实验结果表明因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以用线性方程推导结果。

用线性方程推导结果。

本实验的中心对照点的均值为本实验的中心对照点的均值为65.5与与b0=62相比有显相比有显著差异，说明线性关系不显著，有弯曲。

著差异，说明线性关系不显著，有弯曲。

效应面设计法效应面设计法效应面设计法效应面设计法1）优化的需要；

）优化的需要；

2）进行模型方程模拟的）进行模型方程模拟的需要；

需要；

3）为放大工艺、处方时设计各参数）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；

作准备；

4）可以描绘效应面。

）可以描绘效应面。

处于第二阶段处于第二阶段常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法如何通过一定的实验设计使获得的试验结如何通过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法。

的设计方法。

序贯法：

爬山或落底法，分为数步走，先序贯法：

爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化。

响应面曲线，直至优化。

分别按数学模型是线性或二次多项式而分分别按数学模型是线性或二次多项式而分常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法必须是可以旋转的：

可以保证各方向的精度必须是可以旋转的：

可以保证各方向的精度拟合一阶模型的设计拟合一阶模型的设计析因设计析因设计单纯形设计单纯形设计拟合二阶模型的设计拟合二阶模型的设计中心复合设计中心复合设计Box-Behnken设计设计RSMRSM设计的策略设计的策略设计的策略设计的策略数学模型的推论：

线性模型比二次模型简数学模型的推论：

线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式式RSM设计。

设计。

实验范围：

RSM设计的边界可以是球形、设计的边界可以是球形、正方体或混合（圆柱体）的；

正方体或混合（圆柱体）的；

RSM