肿瘤分子靶向治疗PPT格式课件下载.ppt

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3抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；

4Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；

5血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab（Avastin）；

6抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；

7IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW541；

8mTOR激酶抑制剂，如CCI779；

9泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；

10其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

单克隆抗体MAbs肿瘤靶向药物治疗的基本要求是药物在肿瘤部位有相对高的浓度,并能存留较长的时间,对肿瘤靶细胞有较强的杀伤活性。

靶向治疗药物须兼有体内分布的特异性与对靶细胞作用的特异性。

由于MAbs对相应的抗原具有高度的特异性,可以针对特定的分子靶点,制备与之特异性结合的MAbs。

抗肿瘤MAbs药物一般包括两类一是抗肿瘤单克隆抗体,包括抗体及片段,二是抗肿瘤单抗藕联物,或称免疫藕联物。

近年美国食品药物管理局FDA已连续批准6个单克隆抗体药物上市,从而成为了临床医学领域的重大突破点。

利妥昔单抗利妥昔单抗是第一个获准用于治疗人类肿瘤的单克隆抗体药物,于1997年获美国FDA批准应用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤。

利妥昔单抗为针对B细胞CD20抗原研制的高纯MAbs,部分可变区为鼠源,其他部分和稳定区为人源,进人人体后,利妥昔单抗美罗华和CD20特异性结合导致B细胞溶解,从而抑制B细胞增值,诱导B细胞凋亡和提高肿瘤对化疗的敏感性。

非霍奇金淋巴瘤是一组起源于淋巴组织的恶性肿瘤,大多数非霍奇金淋巴瘤起源于B淋巴细胞,95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤表达CD20抗原。

利妥昔单抗单药治疗复发滤泡性非霍奇金淋巴瘤总有效率可达48%,利妥昔单抗联合CHOP治疗CD20阳性的侵袭性淋巴瘤患者有效率可达到75%。

利妥昔单抗的主要副反应是与输注相关的综合征,血液学毒性发生在少数患者。

美罗华Rituximab于1997年被批准用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，2006年该药被批准用于类风湿性关节炎。

欧盟委员会批准了瑞士罗氏公司的利妥昔单抗（Rituximab/Mabthera）治疗类风湿性关节炎。

利妥昔单抗的此新适应证为：

合用甲氨蝶呤治疗对现行疗法，包括对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂没有适当疗效或不能耐受的严重活动性类风湿性关节炎的成人患者。

B细胞在驱动类风湿性关节炎疾病进展中扮演着关键角色，而利妥昔单抗被认为能够中断这一进程，由此阻止疾病的进展并产生持续的临床益处。

一项期临床试验证实，利妥昔单抗合用甲氨蝶呤，在控制类风湿性关节炎患者疾病症状和改善身心健康方面非常有效；

还能显著抑制类风湿性关节炎患者的关节结构损害。

NCCN非霍奇金淋巴瘤指南强调乙型肝炎检测被列为必查项目非霍奇金淋巴瘤指南强调乙型肝炎检测被列为必查项目在美国NCCN年会上，Memorial-SloanKettering癌症中心Zelenetz报告了NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南的更新内容：

开始治疗前，尤其是利妥昔单抗治疗前，需明确患者是否存在乙型肝炎病毒（HBV）感染。

利妥昔单抗可清除B细胞淋巴瘤患者体内的B淋巴细胞，促进HBV融合和再活化。

在出现多起利妥昔单抗治疗相关的爆发性肝炎病例后，美国FDA发布了黑框警告，并且提醒医生注意，治疗结束后6个月时仍存在病毒再活化的风险。

在新版指南中乙型肝炎检测被列为必查项目。

如果患者HBV阳性HBsAg、HBeAg、HBcAb和（或）病毒载量，肿瘤医生需与肝病医生会诊，因为约5%的急性病毒再活化者将死于肝衰竭。

曲妥珠单抗（商品名赫赛汀）为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体,于1999年经过美国FDA的批准上市,是第一个针对Her-2阳性乳腺癌的、以癌基因为靶点的治疗药物。

曲妥珠单抗和Her-2调控的细胞蛋白质结合,通过内吞噬作用而离开细胞膜进入细胞内,从而使肿瘤细胞受到抑制而达到细胞静止状态。

大约有25%的患者Her-2蛋白质过度表达。

研究表明,曲妥珠单抗治疗乳腺癌的有效率为21%左右,曲妥珠单抗与环磷酞胺、阿霉素、紫杉醇等化疗药物联合应用,能够提高有效率和生存率。

曲妥珠单抗和去甲长春花碱、紫杉醇、多西紫杉醇等联合应用具有明显的协同作用,突然停用曲妥珠单抗会导致肿瘤快速增长。

曲妥珠单抗严重的不良反应是心功能不全,其主要表现为无症状的左心室射血分数下降,其他不良反应还有恶心、脱发、中性粒细胞缺乏症以及头痛等,最严重的是全身水肿和中性粒细胞缺乏性败血症。

赫赛汀可延长赫赛汀可延长HER-2阳性晚期胃癌生存期阳性晚期胃癌生存期近日，罗氏宣布了一项重大全球临床研究的结果，显示接受标准化疗联合赫赛汀（曲妥珠单抗）可以显著延长HER-2阳性胃癌患者的生存期。

这些结果来自于ToGA研究，这项全球III期临床研究旨在证实赫赛汀作为一线用药对于治疗晚期和不能手术的胃癌患者的疗效。

完整的数据将在即将召开的医疗会议中公布。

“因为胃癌在诊断时通常已是晚期，所以治疗非常困难。

”比利时鲁汶大学Gasthuisbeg医院的主要研究者EricVanCutsem教授说道。

“这项临床研究的阳性结果说明了化疗联合赫赛汀为HER-2阳性胃癌患者提供了一项重要的新治疗选择，因为它能够延长生存期，使这类患者大获裨益。

”胃癌是世界范围内引起癌症相关死亡的第二大常见病因，每年新增900,000多例患者。

因为大部分患者在早期没有症状，故胃癌的早期诊断较为困难。

而晚期胃癌患者的预后较差，即使在诊断后使用已有疗法进行治疗，其平均生存期仍只有10个月左右。

约22%的胃癌患者过度表达HER2。

西妥昔单抗商品名爱必妥EGFREGFREGFREGFR（表皮生长因子受体）简述（表皮生长因子受体）简述（表皮生长因子受体）简述（表皮生长因子受体）简述EGFR信号通路信号通路EGFREGFR可被配体（可被配体（EGFEGF和和TGF-TGF-）激激活活EGFREGFR活化可导致受活化可导致受体的二聚体化体的二聚体化受体的二聚体化启受体的二聚体化启动了细胞内信号级动了细胞内信号级联反应和基因活化，联反应和基因活化，从而促进细胞周期从而促进细胞周期的进程的进程Baselga.EurJCancer2001;

37Suppl4:

S16-S22.EGFR靶点的重要作用靶点的重要作用*抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡*促进细胞增殖促进细胞增殖*促进细胞的低分促进细胞的低分化化*促进血管生成促进血管生成*促进细胞的转移促进细胞的转移和侵袭和侵袭Baselga.EurJCancer2001:

S16-S22.EGFREGFR在特定人类癌症中的表达情况在特定人类癌症中的表达情况在特定人类癌症中的表达情况在特定人类癌症中的表达情况Salomon（1995）;

Chow（1997）Salomon（1995）;

Chow（1997）31-48%31-48%膀胱癌膀胱癌Salomon（1995）;

Watanabe（1996）;

Salomon（1995）;

RieskeRieske（1998）（1998）40-63%40-63%神经胶质瘤神经胶质瘤Bartlett（1996）;

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BucciBucci（1997）;

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Walker（1999）Walker（1999）14-91%14-91%乳腺癌乳腺癌Salomon（1995）;

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Yoshida（1997）50-90%50-90%肾癌肾癌FujinoFujino（1996）;

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GrandisGrandis（1996）（1996）95-100%95-100%头颈部肿瘤头颈部肿瘤Salomon（1995）;

MessaMessa（1998）（1998）72-82%72-82%结直肠癌结直肠癌参考文献参考文献肿瘤的肿瘤的EGFREGFR表达百分比表达百分比肿瘤类型肿瘤类型EGFREGFR单克隆抗体的作用机制单克隆抗体的作用机制单克隆抗体的作用机制单克隆抗体的作用机制EGFREGFR单克隆抗单克隆抗体与体与EGFREGFR胞外胞外部分部分结合，竞结合，竞争性抑制配体争性抑制配体（EGFEGF、TGF-TGF-）与）与EGFREGFR的的结合，从而阻结合，从而阻断下游的信号断下游的信号传导。

传导。

爱必妥的特征爱必妥的特征爱必妥的特征爱必妥的特征nn爱必妥是一种爱必妥是一种IgG1IgG1的单克隆抗体的单克隆抗体（MAbMAb）nn爱必妥有四条多肽链组成爱必妥有四条多肽链组成:

22条重链和条重链和22条轻链条轻链nn爱必妥以比自然配体更高的亲和力与爱必妥以比自然配体更高的亲和力与EGFREGFR结合，从而高度抑制结合，从而高度抑制了自然配体与了自然配体与EGFREGFR的结合的结合nn爱必妥促进了爱必妥促进了EGFREGFR受体的内化和降解，导致细胞表面受体的下受体的内化和降解，导致细胞表面受体的下调及减少受体信号传导调及减少受体信号传导爱必妥的作用机制爱必妥的作用机制

（1）爱必妥被证实与化疗和放疗具有协同作用爱必妥的作用机制爱必妥的作用机制

（2）nn爱必妥阻断了受体的二聚体化、酪氨酸激酶的磷酸化和爱必妥阻断了受体的二聚体化、酪氨酸激酶的磷酸化和信号传导信号传导nn爱必妥防止被放化疗破坏的肿瘤细胞爱必妥防止被放化疗破坏的肿瘤细胞DNADNA的修复的修复nn爱必妥促进了细胞凋亡爱必妥促进了细胞凋亡nn爱必妥抑制了细胞周期的进程和肿瘤细胞的侵袭和转移爱必妥抑制了细胞周期的进程和肿瘤细胞的侵袭和转移nn爱必妥下调了血管生长因子的水平爱必妥下调了血管生长因子的水平nn爱必妥能与突变的爱必妥能与突变的EGFREGFR结合结合nn爱必妥能引发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用爱必妥能引发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）（ADCC）新生血管生成抑制剂贝伐单抗Avastin为新型的抗VEGF的人源化MAbs。

主要通过中和VEGF,阻断其和内皮细胞上的受体结合而发挥作用,无论是单独使用或与其他化疗药