流产的免疫治疗PPT格式课件下载.ppt

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反复自然流产的治疗自然流产的免疫疗法包括主动免疫疗法（丈夫或者健康第三方淋巴细胞免疫）被动免疫疗法（主要为注射用免疫球蛋白IVIG）现就关于两种疗法的适应症、治疗方案及疗程、可能的作用机制、不良副作用以及两种疗法的优缺点做一综述。

URSA的免疫紊乱类型的免疫紊乱类型自身免疫型：

自身免疫型：

是一种自身免疫疾病，主要依据为是一种自身免疫疾病，主要依据为是一种自身免疫疾病，主要依据为是一种自身免疫疾病，主要依据为患者体内可以检出多种自身抗体，以抗磷脂抗体患者体内可以检出多种自身抗体，以抗磷脂抗体患者体内可以检出多种自身抗体，以抗磷脂抗体患者体内可以检出多种自身抗体，以抗磷脂抗体（APA）（APA）多见，占多见，占多见，占多见，占13.5%13.5%，抗核抗体（，抗核抗体（，抗核抗体（，抗核抗体（ANAANA）为）为）为）为6.9%6.9%，尚有抗精子抗体（，尚有抗精子抗体（，尚有抗精子抗体（，尚有抗精子抗体（AsAbAsAb）、抗子宫内膜）、抗子宫内膜）、抗子宫内膜）、抗子宫内膜抗体（抗体（抗体（抗体（EmAbEmAb，为异位子宫内膜刺激机体免疫系，为异位子宫内膜刺激机体免疫系，为异位子宫内膜刺激机体免疫系，为异位子宫内膜刺激机体免疫系统产生）、抗卵巢抗体（统产生）、抗卵巢抗体（统产生）、抗卵巢抗体（统产生）、抗卵巢抗体（AoAbAoAb，有资料显示卵巢，有资料显示卵巢，有资料显示卵巢，有资料显示卵巢早衰（早衰（早衰（早衰（POFPOF）患者血清）患者血清）患者血清）患者血清AoAbAoAb阳性率为阳性率为阳性率为阳性率为64.3%64.3%，明显高于非明显高于非明显高于非明显高于非POFPOF不孕患者等。

不孕患者等。

自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗ll一线药物为阿司匹林、肝素及肾上腺皮质激素（强的松）ll丙种球蛋白由于价格昂贵一般作为二线药，对于APA阳性的URSA患者在用肝素加阿司匹林治疗无效时，加用丙球可取的较好疗效。

自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗llACA阳性导致RSA的关系已得到公认llSalafiaCM报道若ACA阳性的患者得不到及时治疗,自然流产率高达50%70%。

ll目前主要的治疗药物有低剂量的阿司匹林肝素泼尼松静脉注射免疫球蛋白,单用或联合应用。

自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗ll泼尼松2040mg/d,ll肝素500012000IU,每12h1次,ll阿司匹林80mg/d,ll前两者建议从妊娠到分娩前应用,ll阿司匹林可服至孕36周左右自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗llSarigG报道单用低分子肝素妊娠成功率80.5%（70/87）llTrioloG的一项随机对照研究中发现低剂量阿司匹林联合低分子肝素治疗的妊娠成功率为84%自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗ll美国围生期协作计划对14864在早孕期服用及32164例在各个孕期服用过阿司匹林孕妇调查发现,其子代并没有明显地致畸作用。

目前普遍认为低剂量的阿司匹林可以安全用于整个孕期。

自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗llGoelN报道450例RSA患者中ACA阳性检出72例,占16%（72/450）,ll随机分为39例单独用小剂量阿司匹林80mg/d,妊娠成功率61.5%（24/39）,ll联合普通肝素5000IU每12h1次,妊娠成功率达到了84.8%（28/33）,差异有统计学意义,ll提示低剂量阿司匹林联合肝素效果优于单用阿司匹林自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗ll而关于普通肝素的应用,由于它可能引起出血血小板减少症骨质疏松症等不良反应,且肝素应用过程中要求动态监测血小板计数出凝血时间等。

自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗ll有学者提出用低分子的肝素替代普通肝素ll低分子肝素的生物利用度高以及有相对较长的半衰期（每天仅需1次注射）,且不需要动态监测ll初步结果表明它可能导致的骨质疏松症的机会减少,在欧洲广泛使用已超过10年ll低分子肝素不通过胎盘屏障,没有胎儿致畸作用的证据。

自身免疫型自身免疫型URSA患者的治疗大多学者更倾向于认为低分子肝素联合小剂量阿司匹林是ACA阳性的RSA患者的标准治疗方案。

同种免疫型同种免疫型ll生殖免疫学认为妊娠是一种半同种移植，妊娠成功有赖于母胎间的免疫平衡，一旦这种平衡被破坏即可导致母体对胎儿的免疫排斥反应而致流产ll原发性流产常表现为封闭抗体及其抗独特性抗体（一种抗HLA-DR抗体）同时缺乏ll继发性流产则仅表现为封闭抗体的抗独特性抗体缺乏同种免疫型同种免疫型ll同时,外周血NK细胞活性均较正常妇女明显升高，并且与妊娠结局直接相关。

ll同种免疫异常型主要采用淋巴细胞主动免疫疗法llIVIG被动疗法以促使建立封闭抗体的独特性抗独特型网络和降低NK细胞数量和活性，而不宜使用免疫抑制剂（抑制封闭抗体的产生）。

自然流产的主动免疫疗法自然流产的主动免疫疗法ll主动免疫疗法适应症：

主动免疫疗法适应症：

（11）夫妻染色体核型分析正常；

）夫妻染色体核型分析正常；

（22）无生殖道畸形；

）无生殖道畸形；

（33）内分泌检查正常；

）内分泌检查正常；

（44）TORCHTORCH试验阴性；

试验阴性；

（55）自身抗体检查阴性：

包括）自身抗体检查阴性：

包括ACLACL、LACLAC、抗核可、抗核可抽提的抗原抗体（抗抽提的抗原抗体（抗SmithSmith、SS-ASS-A、SS-BSS-B、RNPRNP抗抗体）和体）和ANAANA等检查均阴性；

等检查均阴性；

（66）微量淋巴细胞毒试验阴性或其它封闭抗体检测）微量淋巴细胞毒试验阴性或其它封闭抗体检测阴性。

阴性。

主动免疫疗法的治疗方案主动免疫疗法的治疗方案ll皮内注射丈夫或者健康第三方新鲜淋巴细胞（两皮内注射丈夫或者健康第三方新鲜淋巴细胞（两者疗效无显著性差异）者疗效无显著性差异）ll治疗从孕前开始，国外多采用孕前孕后各免疫治疗从孕前开始，国外多采用孕前孕后各免疫44次，次，免疫淋巴细胞总数免疫淋巴细胞总数120106,120106,间隔三周间隔三周ll第一疗程结束后鼓励患者在第一疗程结束后鼓励患者在33个月内妊娠，如获妊个月内妊娠，如获妊娠则再进行娠则再进行11个疗程个疗程ll如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行11个疗个疗程免疫程免疫ll国内在此基础上加以改进，每次免疫的细胞总数国内在此基础上加以改进，每次免疫的细胞总数仅为（仅为（20-3020-30）106,106,孕前孕后各两次，取得疗孕前孕后各两次，取得疗效相同。

效相同。

主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理改变母体内封闭抗体水平改变母体内封闭抗体水平ll正常妊娠早期可检出封闭因子，而RSA病人常缺乏封闭抗体，使母体免疫系统容易对胎儿产生免疫攻击导致流产。

ll部分患者（孕前检测封闭抗体阴性）经主动免疫疗法后可见封闭抗体水平升高ll多数研究报道并未见这种阳性结果，并且封闭抗体是否转阳与妊娠结局无明显相关性主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理抑制抗抑制抗HCG抗体（抗体（HCGA）活性或者减少）活性或者减少HCGA的产生，提高的产生，提高HCG、FSH和和LH的活的活性，纠正内分泌紊乱从而达到治疗性，纠正内分泌紊乱从而达到治疗RSA的的目的目的ll冀雪霞、李桂芬、王艳玲采用丈夫的B淋巴细胞给RSA患者行主动免疫治疗，使患者HCGA值明显下降或转阴，而LH、E2、P水平升高甚至回复正常达到治疗RSA的目的。

主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理降低降低NK细胞数量及活性：

细胞数量及活性：

ll外周血中存在很多表型的NK细胞，但跟生殖有关的主要有CD16+、CD56+、CD19+5+，可触发NK细胞抗体依赖性细胞毒性（ADCC效应），具有免疫杀伤作用ll在蜕膜中CD16+NK细胞比例增高可导致胚胎死亡。

研究表明RSA患者蜕膜中CD16+NK细胞明显增加而CD16NK细胞减少。

主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理llCD56+NK细胞能产生包括TNF-的TH-1型细胞因子，妨碍受精卵的着床、损害蜕膜和滋养细胞而引起流产；

llCD19+5+NK细胞对妊娠有支持作用的激素产生抗体，如抗雌激素、孕激素、HCG抗体，使这些激素水平下降，导致黄体功能不全、内膜发育不良（表现为着床窗口期达不到足够的厚度或层次）。

主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理恢复恢复T辅助细胞平衡：

辅助细胞平衡：

CD4辅助性T细胞可分为Th1和Th2两类，Th1应答有助于细胞免疫，Th2应答有助于体液免疫正常妊娠时母体是以体液免疫为主的生理现象。

主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理ll邱丽华、林其德等采用酶联免疫吸附法检测30例正常非孕妇女、30例正常妊娠妇女、33例RSA患者ll淋巴细胞免疫治疗前后血清TH1型细胞因子IL2、IL12、-干扰素和TH2型细胞因子IL4、IL10、TGF-水平ll发现RSA患者血清TH1型细胞因子占优势，主动免疫治疗可下调TH1型细胞因子，上调TH2型细胞因子。

主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理ll提高患者外周血提高患者外周血CD4+CD25+调节性调节性T细细胞（胞（Tr）数量、上调）数量、上调IL-10、IL-4、M-CSF、表皮生长因子（、表皮生长因子（EGF）的水平）的水平，下调下调IL-12的水平，从而调控母胎界面免疫耐受的水平，从而调控母胎界面免疫耐受形成形成主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理ll杨卉，林其德等采用双荧光标记流式细胞分析技术，检测患者淋巴细胞主动免疫治疗前后外周血CD4+CD25+Tr细胞表达水平的变化，发现主动免疫可提高外周血CD4+CD25+Tr细胞数量，。

主动免疫治疗同种免疫异常型主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的的可能机理可能机理ll闫华，刘慈等采用酶联免疫吸附法检测患者主动免疫治疗前后血清中IL-10、M-CSF、等发现原因不明RSA与血清IL-10