正性肌力药物研究进展PPT格式课件下载.ppt

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112333.2.中国心血管病报告20133.顾东风,等.中华心血管病杂志.2003.31

（1）:

3-6.4.孙小强,等.中国实用内科杂志.2009.29（11）:

1000-25.Lloyd-JonesDMetal.Circulation2002;

106:

306872全球数据显示，在40岁以上的人群中，每5个人就有1个人在其后半生会患心衰心力衰竭的定义心力衰竭的定义n心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常结构或功能异常导导致致心室充盈或射血能力心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。

体潴留（肺淤血和外周水肿）。

n心衰为各种心脏疾病的心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段严重和终末阶段。

中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、2016美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出ACCF/AHA心衰治疗指南2013、2016欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早期管理共识2015中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014近年来发表的重要心衰指南近年来发表的重要心衰指南急性心衰处理流程急性心衰处理流程中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定会和流行病学急诊治疗学会联合制定急性心衰院前和院内早期管理共识急性心衰院前和院内早期管理共识2015年年5月月21日日欧洲心脏杂志欧洲心脏杂志利利尿尿剂剂：

当当病病人人入入院院的的时时候候，医医生生应应首首先先判判断断病病人人是是否否存存在在容容量量负负荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂血血管管舒舒张张药药和和硝硝酸酸盐盐类类药药：

血血管管紧紧张张药药并并未未在在全全世世界界范范围围内内广广泛泛地地使使用用，仅仅20-25%的的急急性性心心衰衰病病人人在在急急诊诊时时使使用用了了血血管管舒舒张张药药或或者者硝硝酸酸盐盐类类药药，该该比比例例有有待待进进一一步步提提高高。

新新指指南南推推荐荐，患患有有急急性性心心衰衰且且血压高于血压高于110mmHg的病人均存在用药指征的病人均存在用药指征强强心心药药：

在在过过去去的的几几年年里里，儿儿茶茶酚酚胺胺类类药药（肾肾上上腺腺素素、多多巴巴酚酚丁丁胺胺和和去去甲甲肾肾上上腺腺素素）的的不不良良影影响响已已经经陆陆续续在在文文献献中中有有报报道道。

仅仅在在出出现现明明显显的的心心输输出出量量下下降降征征象象时时，才才推推荐荐考考虑虑这这些些药药物物。

除除此此之之外外，不不推荐此类升高死亡率的药物常规治疗推荐此类升高死亡率的药物常规治疗新指南新指南建议优化现有药物治疗方案包括建议优化现有药物治疗方案包括利尿剂、血管舒张药和强心药利尿剂、血管舒张药和强心药正性肌力药的适应症及其评估正性肌力药的适应症及其评估II级推荐：

心源性休克的患者暂时经静脉给予正性肌力药级推荐：

心源性休克的患者暂时经静脉给予正性肌力药维持体循环灌注和保护终末器官的功能，以便过渡到接维持体循环灌注和保护终末器官的功能，以便过渡到接受明确的治疗（例如：

冠脉血运重建，机械循环支持和受明确的治疗（例如：

冠脉血运重建，机械循环支持和心脏移植），或为纠正诱发心脏的病因赢得时间。

心脏移植），或为纠正诱发心脏的病因赢得时间。

IIaIIa级推荐：

心衰进展期的患者经指南导向的药物治疗和级推荐：

心衰进展期的患者经指南导向的药物治疗和装置治疗仍然无改善，拟行机械循环支持和心脏移植，装置治疗仍然无改善，拟行机械循环支持和心脏移植，持续给予正性肌力药，作为过渡治疗。

持续给予正性肌力药，作为过渡治疗。

2013ACCF/AHA2013ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南美国心力衰竭管理指南IIbIIb级推荐：

严重收缩性心衰患者存在低血压和低级推荐：

严重收缩性心衰患者存在低血压和低心排量，为了维持体循环灌注，保护终末器官功能，心排量，为了维持体循环灌注，保护终末器官功能，短期持续静脉注射正性肌力药也是合理的。

短期持续静脉注射正性肌力药也是合理的。

IIbIIb级推荐：

顽固性心衰患者尽管接受优化的指南级推荐：

顽固性心衰患者尽管接受优化的指南导向的药物治疗和装置治疗，病情仍进展，无法接导向的药物治疗和装置治疗，病情仍进展，无法接受机械循环支持或心脏移植，长期持续静脉注射正受机械循环支持或心脏移植，长期持续静脉注射正性肌力药可以考虑作为替代疗法。

性肌力药可以考虑作为替代疗法。

正性肌力药的适应症及其评估正性肌力药的适应症及其评估2013ACCF/AHA2013ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南美国心力衰竭管理指南StevensonLW,etal.Circulation.2003,108:

492-497正性肌力药物的作用靶点正性肌力药物的作用靶点地高辛地高辛激动剂激动剂PDE抑制剂抑制剂正性肌力正性肌力血管扩张作用血管扩张作用心肌保护作用心肌保护作用理想的正性肌力药理想的正性肌力药降低死亡率降低死亡率改善预后改善预后钙增敏剂钙增敏剂-左西孟旦（悦文）左西孟旦（悦文）

【商品名商品名】悦文悦文【药品名称药品名称】左西孟旦注射液左西孟旦注射液【英文名英文名】LevosimandanInjection【适应症适应症】急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭【规格规格】5ml：

12.5mg【有效期有效期】24个月个月2010年：

齐鲁制药中国首家上市年：

齐鲁制药中国首家上市与传统正性肌力药物有何不同与传统正性肌力药物有何不同钙增敏剂临床应用及进展钙增敏剂临床应用及进展传统正性肌力药物存在的问题传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类洋地黄类多巴胺多巴胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小安全范围小l不能提高远期生存率不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药不能长期用药易诱发恶性心律失常，易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加长期应用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷环化酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶传统正性肌力药物传统正性肌力药物Ca2+内流增加内流增加Ca2+内流增加内流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响心肌舒张收缩蛋白：

肌球蛋白和肌动蛋白收缩蛋白：

肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：

原肌球蛋白调节蛋白：

原肌球蛋白（Tm）和肌钙蛋白（和肌钙蛋白（Tnc：

与：

与钙离子结合；

钙离子结合；

TnI：

抑制肌动：

抑制肌动-肌球蛋白；

肌球蛋白；

TnT：

起：

起链接作用链接作用）正常心肌收缩和舒张的分子基础正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌动蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白横桥横桥肌钙蛋白肌钙蛋白肌球蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌动蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白肌肌动动蛋蛋白白作作用用位位点点暴暴露露，与与肌肌球球蛋蛋白白头头部部接接触触，形形成成横横桥桥，同同时时Ca2+激激活活肌肌球球蛋蛋白白头头部部ATP酶，水解酶，水解ATP功能功能左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca2+增敏作用增敏作用左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（（Tnc）的氨基酸氨基末端结）的氨基酸氨基末端结合，加合，加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力加心肌收缩力当收缩期细胞内当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时浓度升高时,此药与此药与cTnC结合，而结合，而当舒张期当舒张期Ca2+浓度下降时，药物从浓度下降时，药物从cTnC上解离下来，上解离下来，即所谓即所谓“选择性收缩期选择性收缩期Ca2+增敏作用增敏作用”，因此其在增加，因此其在增加心肌收缩力的同时心肌收缩力的同时不影响舒张功能不影响舒张功能左西孟旦左西孟旦Ca2+增敏作用为增敏作用为Ca2+浓度依赖性浓度依赖性舒张期胞浆内舒张期胞浆内Ca2+浓度从浓度从降低至降低至增加心肌收缩力的同时不影响细胞内增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，浓度，因此，左西孟旦不引起因左西孟旦不引起因细胞内细胞内Ca2+超载导致的心律失常超载导致的心律失常不需要增加细胞内不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而转运能，因而不引起心肌耗氧量不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活增加和交感神经激活左西孟旦：

左西孟旦：

Ca2+增敏作用增敏作用ATP敏感性钾通道敏感性钾通道19831983年年NomaNoma首首次次报报道道，其其特特征征是是通通道道活活性性随随胞胞内内ATPATP浓浓度度升升高高而而被被显显著著抑抑制制,因因此此将将其其命命名名为为ATPATP敏感性钾通道敏感性钾通道（K（KATPATP）是是一一组组将将细细胞胞膜膜电电活活动动与与细细胞胞代代谢谢联联系系在在一一起起的重要通道，在调节细胞功能中起关键作用的重要通道，在调节细胞功能中起关键作用广广泛泛分分布布在在心心脏脏、骨骨骼骼肌肌、胰胰腺腺细细胞胞、动动脉脉平滑肌、脑神经元、肾脏等平滑肌、脑神经元、肾脏等Nature,1983Sep8-14;

305（5930）:

147-8，生理学生理学.第八版第八版,人卫出版社，人卫出版社，20KATP通道通道基础知识基础知识与心肌缺血与心肌缺血相关的相关的KKATPATP开放开放KKATPATP通道的直接作用通道的直接作用开放开放KKATPATP通道的临床获益通道的临床获益介绍介绍ATP-KATP-K离子通道离子通道血管平滑肌血管平滑肌膜上的膜上的KKATPATP扩张血管扩张血管改善缺血症状改善缺血症状心肌线粒体心肌线粒体膜上的膜上的KKATPATP模拟缺血模拟缺血预适应预适应改善预后改善预后抗心肌抗心肌细胞凋亡细胞凋亡改善预后改善预后开放血管平滑肌细胞膜开放血管平滑肌细胞膜KATP通道通道左西孟旦通过开放了血管平滑肌上左西孟旦通过开放了血管平滑肌上ATP敏感的敏感的K通道（通道（KATP）而扩张血管）而扩张血管T型型钙钙通通道道主主要要分分布布在在微微血血管管，左左西西孟孟旦旦扩扩张张心心外外膜膜冠冠状状动动脉脉的的同同时时也也扩扩张张心心肌肌内内阻阻力力血血管管，增增加加冠冠脉脉血血流流量量，降降低冠脉循环阻力，低冠脉循环阻力，这是这是KATP开放的独特开放的独特作用作用KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用开放剂具有扩张微血管的独特作用钙通道钙通道钙通道钙通道左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用10例冠心病患者进行左、右心导管检查例冠心病患者进行左、右心导管检查左西孟旦左西