版艾滋病合并侵袭性真菌病诊治专家共识全文0522234818Word格式文档下载.docx
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中国艾滋病诊疗扌旨南（2018版）"
⑸、"
美国感染病学会艾滋病及其机会性感染诊疗指南（2019版）”[6],以及国内外其他真菌感染相关指南中的相关内容，重点突出我国艾滋病合并IFD的流行现状和诊治实践。
本共识将随着艾滋病合并IFD流行病学的变迁,以及临床与基础硏究的进步而定期更新。
1艾滋病合并IFD的流行病学
在ART应用之前，IFD是艾滋病患者就诊、住院和死亡的重要原因。
国内硏究发现，在住院艾滋病患者中，IFD的发生率为41.2%,病死率高达22.9%［7］。
ART的广泛应用改变了艾滋病患者的预后，也改变了其机会性感染的流行状况。
据近年我国的报道，住院艾滋病患者中真菌感染率为17.5%~36.6%［8,9,10,11］。
ART被认为是艾滋病人群中机会性感染的保护性因素，但在接受ART的患者中,由于存在诸多影响患者免疫重建的因素,如依从性差、药物不良反应以及HIV耐药性等，这部分患者中IFD仍很多见。
IFD多发生于免疫功能高度抑制的艾滋病患者。
研究发现，CD4+T淋巴细胞（CD4+T细胞）计数＜200个/pL的患者合并IFD的发生率明显高于CD4+T细胞计数》200个/pL的患者，且IFD主要发生于CD4+T细胞计数v100个/pL的患者［9,12］，艾滋病合并IFD的患者也因此常同时伴有多种机会性感染或肿瘤。
几乎所有已发现的致病性真菌均可在艾滋病患者中引起IFD。
艾滋病患者中IFD多由条件致病性真菌引起，最多见的病原菌为念珠菌、肺抱子菌、隐球菌、马尔尼菲篮状菌和曲菌。
艾滋病患者IFD的疾病谱在气候与地理环境不同的地区存在差异。
近年来”_些地方性真菌病在非流行区也有报道，一些相对较少见的IFD有增多趋势［13,14,15］。
随着抗真菌药物在农业、医疗及各种环境中的广泛使用，真菌面临的环境选择压力不断增大，促使其发生耐药突变等适应性进化。
同时，对真菌易感的免疫缺陷人群的增加，环境变化,经济全球化等因素促使新发以及耐药致病真菌的不断涌现［16］。
耳念珠菌（Candidaauris）因其较高的院内传播能力、对主要抗真菌药物的耐药潜质、较高的误检率及高致死性，被认为是"
全球新发威胁"
之一。
截至2019年5月，已有分布于6个洲34个国家，包括中国报道了耳念珠菌感染病例［17］,感染者大多为免疫功能低下的患者，其中不乏HIV感染者。
对于HIV感染者，浅部真菌，如念珠菌、皮肤癣菌和马拉色菌z也可能会引起系统性或深部组织感染，但多见于合并有中性粒细胞缺乏、糖尿病等其他免疫抑制因素的HIV感染者［18,19,20,21］。
2艾滋病合并IFD的诊断
欧洲癌症/侵袭性真菌感染硏究治疗协作组和美国国立过敏和传染病研究所真菌学组（EORTC/MSG）共同制订的IFD诊断标准［22］是广泛用于IFD相关药物临床试验和流行病学研究的诊断标准。
虽然该诊断体系用于临床存在诸多问题，但在包括艾滋病患者在内的高危患者中仍不失为重要的参考。
该体系将IFD的诊断分为三个级别：
⑴确诊（Proven），需在无菌组织或血液中检出真菌成分；
（2）拟诊（Probable）,即在患者有易感因素、存在临床表现的基础上,找到可直接或间接证明侵袭性真菌存在的证据；
⑶疑诊（Possible），仅有患者的易感因素和临床表现，而无微生物学证据。
IFD非侵入性诊断方法一般包括影像学检测和抗原、抗体检测，以及分子诊断技术。
艾滋病患者的特异性免疫应答受损，抗体滴度低，抗体检测假阴性率高；
1,3-p-D-葡聚糖检测（G试验）、半乳糖甘露聚糖检测（GM试验）等抗原检测是该人群较为常用的血清学检测方法，但是有诸多导致假阳性的因素，如不同真菌间的交叉反应、药物和合并症的影响,需注意排除［23,24,25］。
随着分子诊断技术的发展、实验室操作流程的规范,PCR、MALDI-TOF-MS.T2Candida等病原学检测方法将被纳入IFD诊断体系［26,27,28,29］。
联合多种病原检测方法，如G试验联合GM试验、抗原检测联合抗体检测、抗原检测联合PCR,可显著提升诊断的敏感性和特异性［30,31］。
影像学也是诊断IFD的常用方法，但是艾滋病患者真菌感染灶的影像学表现常不典型，临床上应注意鉴别。
需要注意的是，用于昔通人群真菌诊断技术的敏感性和特异性尚未在HIV人群中进行广泛深入的硏究，临床实践中对检验结果解读时应考虑到这一因素。
对于艾滋病患者IFD的诊断，检测技术的可靠性仅仅是一方面，更大的挑战在于临床医师对IFD认识和警惕性有限：
免疫功能低下zIFD临床表现不典型，免疫反应导致的临床表现常在艾滋病患者中缺如,常局限于单个病灶的真菌感染在艾滋病患者常发展为播散性感染；
常合并多种机会性感染，掩盖了真菌感染的症状和体征，从而造成漏诊；
真菌感染的表现和其他机会性感染类似，造成误诊。
播散性感染常表现为血象改变、肝脾及淋巴结肿大、发热、皮疹等。
IFD常发生于免疫高度抑制的患者，CD4+T细胞计数常<
100个/pL［7］。
对于CD4+T细胞计数极低（<
50个/卩L）的患者，应警惕发生IFD的可能。
还应注意患者有无其他真菌感染的易感因素，如使用免疫抑制剂、粒细胞缺乏和糖尿病等。
患者的职业、居住地等对诊断也有一定的参考价值，临床上应注意询问相关情况。
艾滋病患者IFD的疾病谱有其特点,艾滋病患者中常见,在首次确诊艾滋病的患者中最常见的真菌感染是口咽和食管念珠菌感染、肺抱子菌肺炎（Pneumocystispneumonia,PCP）、隐球菌月Si膜炎（Cryptococcalmeningitis,CM）.马尔尼菲篮状菌病等［32］。
在某些地区，需关注一些地方性真菌病，如球抱子菌病和副球抱子菌病的流行；
此外也应注意IFD流行病学的变化趋势以及院内感染的情况。
推荐意见：
1•艾滋病患者IFD的疾病谱和临床表现具有自身特点，不能将普通人
IFD的诊断方法和思维简单地套用于艾滋病患者，诊断技术的敏感性和
特异性需在HIV人群中作迸一步的研究和评价。
2•应结合患者的免疫状态、易感因素、微生物因素和临床表现对IFD逬行分层诊断。
3•在无法获取组织病理学检查结果时，应联合使用多种非信入性诊断方法。
4•对于免疫高度抑制的艾滋病患者应警惕IFD的可能性，艾滋病患者
IFD常表现为播散性感染，病原体具有多样性，注意排除同时合并其他机
会性感染的可能。
3艾滋病合并IFD的治疗
ART是艾滋病最重要的治疗措施，不论患者是否合并机会性感染或肿瘤,均应尽早给予ART（结核性脑膜炎和CM除外）⑸。
尽早给予ART有助于提高抗真菌疗效并减少IFD复发，但由于抗真菌药物与ART药物间相互作用复杂,应根据各药物药代动力学/药效动力学（PK/PD）的特点和真菌的特性,选择毒性小、效果好的方案。
治疗时需监测用药效果、药物不良反应，有时需监测相关药物的血药浓度和病灶分离真菌的耐药情况，必要时调整ART方案和抗真菌药物［32］。
初治患者的ART方案应包含2种核苜类反转录酶抑制剂（NRTIs）作为骨干药物,并联合第三类药物治疗。
我国艾滋病诊疗指南（2018版）［5］推荐的骨干药物组合有替诺福韦（或丙酚替诺福韦或阿巴卡韦）+拉米夫定（或恩曲他滨）。
第三类药物可以为非核苜类反转录酶抑制剂（NNRTIs）或整合酶抑制剂（INSTIs）或含増强剂（利托那韦或考比司他）的蛋白酶抑制剂（P⑸；
推荐的第三类药物有依非韦伦、利匹韦林、洛匹那韦/利托那韦、多替拉韦和拉替拉韦，此外也可使用达芦那韦/考比司他，还可使用含INSTIs的单片复合制剂［33］。
临床常用系统性抗真菌药物主要有两性霉素B（AmphotericinB,AMB）、三瞠类、棘白菌素类和氟胞腳定（5-fluorocytosine,5-FC）。
AMB抗菌谱广，但有肾毒性、低钾低镁血症和骨髓抑制等较为严重的不良反应,其注射剂型包括脱胆酸盐昔通制剂和含脂制剂,后者较前者的肾毒性和药物输注不良反应少。
三哩类药物抑制真菌细胞膜重要成分麦角角醇的合成，由于其安全、高效、广谱的特性，被广泛应用于真菌感染的治疗和预防。
氟康呼主要对包括白念珠菌、隐球菌在内的酵母菌有效，对丝状真菌及光滑念珠菌、克柔念珠菌等非白念珠菌作用有限。
此外临床上不断出现的氟康瞠耐药菌株也限制了其应用。
新一代三呼类抗真菌药物主要包括伊曲康哩、伏立康哩、泊沙康哩和艾沙康呼，其抗菌活性和抗菌谱均有所増强和扩展。
伏立康瞠为治疗曲霉的一线药物，对光滑念珠菌、克柔念珠菌等非白念珠菌也有效；
伊曲康哩可作用于酵母菌和丝状真菌；
泊沙康呼和艾沙康瞠对毛霉目真菌有效，是三哩类药物中抗菌谱最广的品种。
伏立康瞠、伊曲康瞠、泊沙康哩在使用时应监测血药浓度。
棘白菌素类药物抑制真菌细胞壁的合成，尤其适合用于中性粒细胞减少的患者。
常见品种包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净，其抗菌谱类似，对念珠菌和曲菌有强大的抗菌作用。
较低的肝、肾毒性和较少的药物间相互作用是该类药物的主要优势。
选择和调整治疗IFD的药物常需参考体外药敏试验俵1）。
临床实验室对药敏试验结果的判定可参考美国临床实验室标准化硏究所（CLSI）和欧洲药敏试验委员会（EUCAST）制定的敏感性折点。
对于深部无菌组织中分离出的酵母菌，除光滑念珠菌等少数真菌需要常规检测耐药性外,多数情况下依据初始治疗的效果决定是否行药敏测试。
对于丝状真菌，虽然不推荐常规检测其耐药情况，但由于其对三瞠类棘白菌素类药物的敏感性有所差异，药敏试验可优化药物的选择。
需要注意的是，由于存在宿主免疫力、药代动力学、药效动力学和药物间相互作用等因素的干扰,体外药敏试验结果并不能完全代表其在人体内的效果，临床上还需密切观察病情来综合判断疗效。
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表1
侵袭性真菌感染的药物敏感性试验条件及检测药物
抗真菌药物中除氟康瞠以外的三瞠类药物均易与ART药物发生相互作用（表2）,
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