执业药师《药学专业知识一》药物的结构与作用 2Word文档下载推荐.docx

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　　化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用

　　故事：

一片药的命运

　　药剂学、药理学、生物药剂学和药代动力学

　　崩解、溶解、扩散、吸收、分布、代谢、排泄

　　胃肠道屏障、血脑屏障、胎盘屏障

　　首关效应、肝肠循环（双峰）

第一节　药物结构与作用方式对药物活性的影响

　　一、药物的结构和名称

　　药物都是由一个核心的主要骨架结构（母核）和与之相连接的基团或片段（侧链或药效团）组成。

药物的化学骨架名称

药物的化学骨架

药物类别

苯并二氮

镇静催眠药

环丙二酰脲（巴比妥）

抗癫痫药

吩噻嗪

抗精神病药

芳基丙酸

非甾体抗炎药

苯乙醇胺

肾上腺素受体调控药

芳氧丙醇胺

β受体阻断药

1，4-二氢吡啶

钙通道阻滞药

孕甾烷

肾上腺糖皮质激素类药物、孕激素类药物药

雄甾烷

雄性激素类药物、蛋白同化激素类药物

雌甾烷

雌激素类药物

磺酰脲

降血糖药

对氨基苯磺酰胺

磺胺类抗菌药

喹啉酮环

抗菌药

　　羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药，洛伐他汀和辛伐他汀的母核均是六氢萘、氟伐他汀的母核是吲哚环、阿托伐他汀的母核是吡咯环、瑞舒伐他汀的母核是嘧啶环。

　　3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性必需结构（药效团）。

　　二、药物与靶标相互作用对活性的影响

（一）化学药物及其作用方式

　　1.结构特异性药：

活性主要依赖于药物特异的化学结构，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。

　　药物的化学结构与生物/药理活性之间关系，称为构效关系。

　　2.结构非特异性药：

活性主要取决于药物的理化性质，与结构关系不大，如全身麻醉药的作用与药物的脂水分配系数有关。

（二）药物与作用靶标结合的化学本质

　　这种键合形式有共价键和非共价键两大类。

　　1.共价键键合：

不可逆，如烷化剂类抗肿瘤药、β-内酰胺类抗生素药、拉唑类抗溃疡药等。

其中烷化剂类抗肿瘤药（环磷酰胺、异环磷酰胺等）与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键，产生细胞毒活性。

结合力较强（非最强）。

　　2.非共价键键合：

可逆。

（1）离子键，又称盐键，通常是药物的带正电荷的正离子与受体带负电荷的负离子之间，通过静电吸引力而产生的电性作用，形成离子键。

离子键的结合力较强，键能最强。

　　如拟胆碱药氯贝胆碱（季铵结构）。

（2）氢键：

最常见、最基本的化学键合形式。

药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与作用靶标的H形成的弱化学键。

键能较弱。

　　如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合。

　　如水杨酸甲酯可形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗；

而对羟基苯甲酸甲酯无法形成分子内氢键，可抑制细菌生长。

　　（3）离子-偶极和偶极-偶极相互作用：

常见于羰基（C=O）类化合物，如酰胺、酯、酰卤、酮等。

　　如镇痛药美沙酮分子中羰基偶极，与氨基氮原子的孤对电子形成离子-偶极作用，从而产生与哌替啶相似的空间构象，与阿片受体结合而产生镇痛作用。

　　（4）电荷转移复合物：

实质是分子间偶极-偶极相互作用。

　　如抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。

　　（5）疏水性相互作用：

含烷基、苯基等非极性基团的药物分子。

　　（6）范德华力：

键能最弱，但非常普遍。

随分子间的距离缩短而加强。

　　（7）金属离子络合物：

　　铂金属络合物类抗肿瘤药：

顺铂、卡铂、奥沙利铂。

　　金属络合物可作金属中毒的解毒剂，如二巯基丙醇可作为锑、砷、汞的螯合解毒剂。

　　药物与受体往往是以多种键合方式结合，如局部麻醉药普鲁卡因与受体的作用。

第二节　药物结构与性质对药物活性的影响

　　一、药物结构、理化性质与药物活性

　　□药物的理化性质主要包括溶解度、分配系数和解离度等。

　　□药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。

　　□生物膜主要由磷脂组成，药物要具有脂溶性（亲脂性）。

　　□中庸平衡。

亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。

　　□药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。

　　脂水分配系数：

评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P（logP）表示，定义：

药物在生物非水相（正辛醇）中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

　　脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；

P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。

　　数学小知识：

指数101=10，102=100；

对数log10=1，log100=2。

　　药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。

引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。

引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水分配系数增加；

引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。

　　生物药剂学分类：

溶解性（水溶性）和过膜性（脂溶性）

分类

特征

归属

决定因素

代表药

Ⅰ

高溶解度

高渗透性

两亲性

溶出度

普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫

Ⅱ

低溶解度

亲脂性

溶解度

双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康

Ⅲ

低渗透性

水溶性

渗透率

雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔

Ⅳ

疏水性

难吸收

特非那定、酮洛芬、呋塞米

　　中枢神经系统药：

结构特异性，脂溶性，通过血脑屏障。

　　吸入性全身麻醉药：

结构非特异性，脂水分配系数P，logP。

　　二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响

　　有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分子型）同时存在于体液中。

通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。

　　解离，离子型，离了，散了，水溶了，极性大了，不能完整吸收，所以排泄。

　　不解离，分子型，完整型，能完整吸收，脂溶，极性小，所以吸收。

　　计算题：

解离型和非解离型药物浓度的比值。

　　例：

苯丙醇胺的pKa=9.4，在肠液（pH7.4）中分子与离子形式各占比几何？

　　胺碱性，采用公式lg[B]/[HB-]=7.4-9.4=-2，[B]/[HB-]=10-2=0.01

　　[B]=0.01*[HB-]

　　所以分子形式约占1%，离子形式约占99%。

　　如果pKa=pH，分子形式和离子形式各占50%。

对数log10=1，log100=2，log1=0，log0.1=-1，log0.01=-2。

吸收特点

举例

弱酸性药

胃液中（pH低）呈非解离型，易吸收

水杨酸、巴比妥类

弱碱性药

胃液中（pH低）呈解离型，难吸收

奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮

肠液中（pH高）呈非解离型，易吸收

碱性极弱药

胃中解离少，易吸收

咖啡因和茶碱

强碱性药

胃肠中多离子化，吸收差

胍乙啶

完全离子化

季铵、磺酸

　　重要口诀：

酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。

　　三、药物结构中的取代基对生物活性影响

　　1.烃基（火字旁，火上浇油，脂溶性增加）：

可提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系数，降低分子的解离度；

体积较大的烷基还会增加立体位阻，从而增加稳定性。

如环己巴比妥引入甲基后成为海索比妥。

　　2.卤素：

F、Cl、Br、I，强吸电子基，可增加脂溶性，还会改变分子的电子分布，增强与受体的电性结合，使生物活性发生变化。

　　如奋乃静2位引入三氟甲基（-CF3）得到氟奋乃静，活性强于奋乃静。

　　如醋酸氟代氢化可的松抗炎作用比醋酸氢化可的松强。

　　3.羟基（-OH，脱胎于H2O）和巯基（-SH）：

羟基可增加药物分子的水溶性，还可与受体发生氢键结合，增强与受体的结合力，改变生物活性。

　　脂肪链上引入羟基取代，常使活性和毒性同时下降。

　　取代在芳环上的羟基，会使分子解离度增加，也会有利于和受体的碱性基团结合，可使活性和毒性均增强。

　　4.醚（-O-）和硫醚（-S-）：

醚类具有亲水性，烷烃基具有亲脂性，易于通过生物膜，有利于药物的转运。

　　硫醚易被氧化成亚砜（S＝O）或砜（O＝S＝O）。

风流黄：

有硫，可成亚砜或砜，磺。

　　5.磺酸（-SO3H）、羧酸（-COOH）和酯（-COO-）：

酸可在碱性条件下成盐，增加水溶性和解离度。

　　抗肿瘤药巯嘌呤难溶于水，引入磺酸基后可制成钠盐得到磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性。

酯类前药：

增加吸收，减少刺激。

　　头孢呋辛极性较大，不能口服，只能通过注射给药，使用不方便。

将头孢呋辛的羧基酯化得到前药头孢呋辛酯，脂溶性增强，可口服，吸收良好。

　　前药头孢呋辛酯，给药形式。

原药头孢呋辛，起效形式。

　　6.含氮原子类：

多呈碱性，活性伯胺＞仲胺＞叔胺。

季铵（金戈铁马）水溶性大，不易通过生物膜和血-脑屏障，吸收不佳。

　　四、药物分子的电荷分布对药效的影响

　　电荷分布可能影响药效。

　　如司帕沙星对金黄色葡萄球菌抑制活性比环丙沙星强16倍。

　　如苯甲酸酯类局部麻醉药，普鲁卡因作用时间延长，对硝基苯甲酸乙酯麻醉作用降低。

　　五、药物的立体结构对药物作用的影响

　　立体结构主要有手性（光学异构）、几何异构和构象异构。

　　1.药物的手性结构药物活性的影响：

理化性质基本相似，仅旋光性有差别。

但生物活性有时存在很大差别，代谢途径可能不同，代谢产物毒副作用可能不同。

　　药物的手性结构药物活性的影响

　　2.药物的几何异构对药物活性的影响

　　氯普噻吨顺式异构体的构象与多巴胺的优势构象相近，抗精神病作用比反式异构体强5～10倍。

　　己烯雌酚反式异构体中两个酚羟基排列的空间距离和雌二醇两个羟基的距离近似，表现出与雌二醇相同的生理活性。

　　3.药物的构象异构体对药物活性的影响

　　分子中单键旋转，未破坏化学键，仅分子形状变化。

　　药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象。

（1）相同结构，构象不同，可作用于不同受体，产生不同