杨艳玲遗传代谢病的诊断与治疗思路PPT资料.ppt

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临床表现。

随着基础医学与临床医学的进步，随着基础医学与临床医学的进步，越来越多的遗传性疾病成为可诊断、越来越多的遗传性疾病成为可诊断、可治疗、可预防的疾病。

可治疗、可预防的疾病。

有患者才有医学理论！

逐渐走出悲观逐渐走出悲观-遗传代谢病及筛查历史回顾遗传代谢病及筛查历史回顾1902年，英国年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。

第一次发现代谢病（黑酸尿症）。

患者尿液放置后呈铁锈色，鼻骨、耳廓等软骨变黑，证患者尿液放置后呈铁锈色，鼻骨、耳廓等软骨变黑，证实为黑酸沉积导致的疾病。

实为黑酸沉积导致的疾病。

1934年，挪威年，挪威Flling发现发现“苯丙酮尿症智力发育不全苯丙酮尿症智力发育不全”。

解读了苯丙氨酸解读了苯丙氨酸苯乙酸苯乙酸苯丙酮酸的代谢通路。

苯丙酮酸的代谢通路。

1953年，德国年，德国Bickel研发研发“低苯丙氨酸饮食治疗低苯丙氨酸饮食治疗”，结束，结束了遗传病为了遗传病为“不治之症不治之症”的历史。

的历史。

1963年，美国开始采用足跟血进行年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症苯丙酮尿症新生儿筛新生儿筛查，扩展到越来越多的遗传病筛查。

查，扩展到越来越多的遗传病筛查。

1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症苯丙酮尿症筛查、诊断与治疗研究。

筛查、诊断与治疗研究。

2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。

通过对病人的认识，研究疾病的发生通过对病人的认识，研究疾病的发生机制、诊断、治疗与预防方法，解读机制、诊断、治疗与预防方法，解读生物化学代谢机制、病理演变过程、生物化学代谢机制、病理演变过程、遗传背景遗传背景在对疾病研究的基础上，逐步更新、在对疾病研究的基础上，逐步更新、充实教科书。

充实教科书。

现代生化分析技术的发展推动了遗传现代生化分析技术的发展推动了遗传代谢病的筛查、诊断与治疗学研究代谢病的筛查、诊断与治疗学研究1963年，美国耶鲁大学年，美国耶鲁大学Tanaga教授采用气相色谱质谱教授采用气相色谱质谱分析技术，首次解读了异戊酸尿症的生化代谢特点。

分析技术，首次解读了异戊酸尿症的生化代谢特点。

1990年，美国应用串联质谱进行了多种疾病的氨基酸、年，美国应用串联质谱进行了多种疾病的氨基酸、酯酰肉碱谱分析，并应用于新生儿筛查。

酯酰肉碱谱分析，并应用于新生儿筛查。

质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革命，大大提高了遗传代谢病的诊断效率。

同时促进了命，大大提高了遗传代谢病的诊断效率。

同时促进了代谢组学的研究。

代谢组学的研究。

溶酶体酶、线粒体酶活性检测技术逐步发展，酶替代溶酶体酶、线粒体酶活性检测技术逐步发展，酶替代治疗、分子伴侣治疗进步。

治疗、分子伴侣治疗进步。

分子生物学技术进步，得以从基因水平解读疾病病因分子生物学技术进步，得以从基因水平解读疾病病因与防治。

与防治。

小分子病小分子病氨基酸氨基酸苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症有机酸有机酸甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素尿素先天性高氨血症先天性高氨血症脂肪酸脂肪酸氧化异常氧化异常碳水化合物碳水化合物半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症蛋白蛋白家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症金属金属肝豆状核变性、肝豆状核变性、Menkes病病嘌呤嘌呤雷雷-尼二氏综合症尼二氏综合症色素色素高铁血红蛋白血症、卟啉病高铁血红蛋白血症、卟啉病激素激素克汀病、先天性肾上腺皮质增生症克汀病、先天性肾上腺皮质增生症遗传代谢病的种类遗传代谢病的种类已命名已命名600多种多种遗传代谢病的筛查与诊断思路遗传代谢病的筛查与诊断思路提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿一般检查一般检查血液：

贫血？

细胞形态？

血液：

尿液：

酮体？

蛋白尿？

生化：

肝肾功能？

肌酶增高？

低血糖？

酸中毒？

酮症生化：

酮症？

影像学检查：

脑脑CT、MRI：

进行性退行性病变？

：

肌电图异常？

神经传导异常？

组织活检：

皮肤、肌肉、神经？

特殊生化分析特殊生化分析尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤血液氨基酸、肉碱、脂肪酸血液氨基酸、肉碱、脂肪酸血液总同型半胱氨酸、维生素血液总同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸、生物素、叶酸、生物素脑脊液神经递质测定脑脊液神经递质测定酶学分析酶学分析:

线粒体呼吸链酶复合物活性分析线粒体呼吸链酶复合物活性分析溶酶体相关酶活性分析溶酶体相关酶活性分析生物素酶活性分析生物素酶活性分析基因分析基因分析疾病相关基因突变分析疾病相关基因突变分析尸检：

化学解剖，组织分析尸检：

化学解剖，组织分析遗传代谢病的筛查与诊断思路遗传代谢病的筛查与诊断思路Menkes病病先天性铜代谢障碍先天性铜代谢障碍性别：

男性别：

男年龄：

年龄：

9个月个月主诉：

因主诉：

因“反复抽搐反复抽搐7个月个月”就诊就诊患儿于患儿于7个月前出现顽固性抽搐，现每日个月前出现顽固性抽搐，现每日抽搐次数频繁，最多每日发作近百次。

抽搐次数频繁，最多每日发作近百次。

患儿智力运动落后，现不会抬头。

多种患儿智力运动落后，现不会抬头。

多种抗癫痫药物治疗，无明显改善。

抗癫痫药物治疗，无明显改善。

家族史：

母亲第一次妊娠家族史：

母亲第一次妊娠2个月时胎停育个月时胎停育Menkes病病先天性铜代谢障碍先天性铜代谢障碍查体：

头围查体：

头围40cm，身长，身长76cm，体重，体重11kg。

精神差，肤色白，颅缝重叠。

头发卷曲、短、发黄，头发卷曲、短、发黄，前额头发稀少。

前额头发稀少。

四肢肌张力低下，双膝反射正常引出。

实验室检查实验室检查血常规示轻度贫血，血常规示轻度贫血，HGB96g/L。

尿常规、血生化未见明显异常。

脑脊液检查：

常规及生化分析未见异常。

血、尿代谢筛查：

未见异常。

头颅头颅MRI示双侧额叶、颞叶体积缩小。

示双侧额叶、颞叶体积缩小。

视频脑电图重度异常脑电图，高度失律。

铜蓝蛋白：

0.04g/L（0.15-0.56g/L），），显著降低。

显著降低。

肝豆状核基因分析肝豆状核基因分析ATP7B基因未见突变。

基因未见突变。

初步诊断与治疗初步诊断与治疗初步诊断：

智力运动落后初步诊断：

智力运动落后癫痫癫痫Menkes病？

病？

处理：

复查血清铜蓝蛋白，血代谢检查；

Menkes病基因检测；

病基因检测；

对症治疗：

抗癫痫治疗；

其他：

组氨酸铜皮下注射？

MenkesMenkes病又称卷发综合征，是病又称卷发综合征，是XX连锁隐性遗传病。

连锁隐性遗传病。

基因突变导致跨膜铜离子转运蛋白缺陷，肠粘膜对基因突变导致跨膜铜离子转运蛋白缺陷，肠粘膜对铜吸收障碍，同时细胞中铜不能转运至细胞间液及铜吸收障碍，同时细胞中铜不能转运至细胞间液及血液。

导致血中铜蓝蛋白及血铜水平降低。

血液。

典型临床表现为典型临床表现为2-32-3个月时发病，智力运动落后或个月时发病，智力运动落后或倒退、喂养困难、癫痫发作。

头发短、稀少、粗糙、倒退、喂养困难、癫痫发作。

头发短、稀少、粗糙、扭曲。

皮肤白，毛发浅，双颊饱满，耳下垂，腭弓扭曲。

皮肤白，毛发浅，双颊饱满，耳下垂，腭弓高。

高。

脑电图常呈中至中度异常，见多灶性棘慢波，有时脑电图常呈中至中度异常，见多灶性棘慢波，有时为高峰失律表现。

脑核磁表现为脑白质异常、弥漫为高峰失律表现。

脑核磁表现为脑白质异常、弥漫性脑萎缩等。

性脑萎缩等。

治疗：

主要依靠皮下注射组氨酸铜。

预后较差。

小分子代谢病小分子代谢病依靠特殊生化分析技术依靠特殊生化分析技术疾病举例疾病举例诊断方法诊断方法苯丙酮尿症苯丙酮尿症血苯丙氨酸、尿蝶呤、基因血苯丙氨酸、尿蝶呤、基因同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸血症11型型血蛋氨酸、总同型半胱氨酸血蛋氨酸、总同型半胱氨酸22、33型型血血/尿总同型半胱氨酸尿总同型半胱氨酸基因基因枫糖尿症枫糖尿症血液氨基酸，尿液有机酸，基因血液氨基酸，尿液有机酸，基因有机酸尿症有机酸尿症尿有机酸，血液酯酰肉碱，基因尿有机酸，血液酯酰肉碱，基因脂肪酸脂肪酸氧化异常氧化异常血液酯酰肉碱，脂肪酸，基因血液酯酰肉碱，脂肪酸，基因肝豆状核变性肝豆状核变性MenkesMenkes病病铜，铜兰蛋白，基因铜，铜兰蛋白，基因遗传性高苯丙氨酸血症的病因遗传性高苯丙氨酸血症的病因1.苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏70-95%1）经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症PKU2）高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症HPA2.四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤缺乏缺乏5-30%BH4缺乏症缺乏症遗传性高苯丙氨酸血症遗传性高苯丙氨酸血症分分型型原原因因症症状状治治疗疗苯丙酮尿症苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏智力低下智力低下饮食控制饮食控制惊