晚期肠癌化疗药物的合理选择雷替曲塞PPT课件下载推荐.ppt
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预计死亡病例：
2627026270（第（第44位）位）女性：
2404024040（第（第44位）位）20142014年癌症统计数据年癌症统计数据Siegel,Rebecca,etal.Cancerstatistics,2014.CA:
acancerjournalforclinicians64.1（2014）:
929.结直肠癌治疗的原则及基本药物结直肠癌治疗的原则及基本药物一、两大指南NCCN、ESMO二、三类化疗药物奥沙利铂伊立替康氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨等）雷替曲塞三、两类靶向药物抗VEGF-贝伐珠单抗抗EGFR-西妥昔单抗、帕尼单抗问题与思考问题与思考一、如何综合选择化疗药物二、如何优化治疗策略三、氟尿嘧啶类药物是基石5-FU、卡培他滨雷替曲塞等n治疗的疗效n治疗的便利性n治疗相关毒性四、雷替曲塞天平主要内容主要内容雷替曲塞特点与5-FU对比5-FU的耐药性5-FU的心脏毒性雷替曲塞的临床应用67毒性各有千秋毒性各有千秋氟尿嘧啶氟尿嘧啶卡培他滨卡培他滨8雷替曲塞与雷替曲塞与5-FU5-FU区别区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径代谢途径DPD酶依赖型不依赖DPD酶作用方式作用方式作用于DNA/RNA特异性作用于DNA作用部位作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期半衰期5-10min198h198h持续用药时间持续用药时间110-120h15min15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FU5-FUIC50IC50长期给药长期给药80nmol/L1.33.9nmol/LIC50IC50短期给药短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率心脏毒性发生率20%20%112.4%2.4%221CancerChemotherapy&
Pharm.58:
487-93,20062AnnalsofOncology23（supplement9）:
ix178-ix223,20129雷替曲塞与5-FU耐药的差异V308V308研究研究-耐药分析耐药分析TournigandCetal,JClinOncol2004研究方案一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞ORR=18%一线含5FU/CF患者，二线含5FU/CF患者有效率低11如何克服氟尿嘧啶类耐药？
如何克服氟尿嘧啶类耐药？
n1.直接增加肿瘤内药物浓度n2.增加血药浓度n3.改变作用靶点部位磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）和三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）阻断TMP合成。
FdUMP掺入RNA分子破坏CYP-2A6P450的主要媒DPD二氢嘧啶脱氢酶OPRT乳清酸磷酸核糖基转化酶CDHP地美拉嗪OXO奥特拉嗪TS胸苷酸合成酶替吉奥及氟尿嘧啶的作用机制及优势小肠小肠肝肝卡培他滨卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤正常组织正常组织卡培他滨卡培他滨CyDCE5-DFCR=5-脱氧脱氧-5-氟胞嘧啶核苷氟胞嘧啶核苷;
5-DFUR=5-脱氧脱氧-5氟嘧啶氟嘧啶;
CyD=胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶;
CE=羧酸脂酶羧酸脂酶卡培他滨的作用机理和优势卡培他滨的作用机理和优势胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶（TP）肿瘤组织浓度提高最大抗肿瘤活性一线单药一线单药5FU/CF5FU/CF患者，患者，二线单药卡培他滨二线单药卡培他滨ORR=0ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:
2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed（Tomudex）inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:
741-748N=22S1S1与卡培他滨的交叉耐药与卡培他滨的交叉耐药结论：
S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么效果。
这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。
氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物与雷替曲塞与雷替曲塞靶点相同，作用机制不同靶点相同，作用机制不同嘧啶结合部位嘧啶结合部位胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS酶）酶）叶酸结合部位叶酸结合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸盐非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）：
非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）：
UFTUFT，S-1S-1，Capecitabine,Capecitabine,5-FU5-FU叶酸结构类似物抑制剂：
叶酸结构类似物抑制剂：
雷替曲塞等雷替曲塞等雷替曲塞与雷替曲塞与5Fu5Fu不完全交叉耐药不完全交叉耐药n作用的靶酶虽然相同n但作用部位不同不完全不完全交叉耐药交叉耐药18氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物雷替曲塞雷替曲塞互相交叉耐药互相交叉耐药最低耐药可能最低耐药可能结论：
一线中无论使用什么类型的氟尿嘧啶类药物，二线结论：
一线中无论使用什么类型的氟尿嘧啶类药物，二线推荐使用最低耐药可能的推荐使用最低耐药可能的雷替曲塞雷替曲塞，更多获益，更多获益EfficacyofS-1inheavilypretreatedpatientswithmetastaticbreastcancer:
cross-resistancetocapecitabine.Breastcancer（2009）16:
126-131195-FU的心脏毒性！
5-Fu5-Fu心脏毒性引关注心脏毒性引关注-FU为抗代谢类抗癌药物，在消化道肿瘤领域应用广泛。
它的主要不良反应为胃肠道反应及造血系统毒性，但由其引起的心脏毒性不容忽视。
1969年，Gaveau等1首次报道了5-FU联合化学治疗引发心脏毒性，之后关于5-FU引起心脏性毒性的报道屡见不鲜。
卡培他滨为5-FU类药物，目前被广泛应用于胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤等领域。
近十年期间，关于其心脏毒性的报道也日益增多，引起业界一定的关注。
致死性心脏毒性发生率高致死性心脏毒性发生率高SaifM,ShahM,ShahA.ExpertOpinDrugSaf,2009;
8:
191202.5-Fu5-Fu引起心脏毒性的临床表现引起心脏毒性的临床表现致致命命严严重重室性/室上性心动过速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延长心绞痛心律失常心肌心包炎致命性心脏毒性的发生率致命性心脏毒性的发生率2.2-13.3%2.2-13.3%775-Fu5-Fu引起心脏毒性的发生率引起心脏毒性的发生率5-Fu2-71.2-18%1.2-18%1.6-3%1.6-3%快速给药快速给药长期给药长期给药7.6%-18%7.6%-18%心脏病史是心脏病史是5-Fu5-Fu引发心脏毒性的高风险因素之一，其可引发心脏毒性的高风险因素之一，其可能诱发心脏毒性的比率是没有心脏病史病人的能诱发心脏毒性的比率是没有心脏病史病人的4-104-10倍。
倍。
5-Fu5-Fu引起的心脏毒性可能的机制引起的心脏毒性可能的机制机制尚不明确，可能的机制如下机制机制冠脉痉挛冠脉痉挛内皮损伤内皮损伤自身免疫介导自身免疫介导心肌病心肌病直接心脏毒性直接心脏毒性导致的坏死导致的坏死血栓血栓代谢产物蓄积代谢产物蓄积如何避免如何避免5-Fu5-Fu引起的心脏毒性引起的心脏毒性7-87-8降低用药剂量（存争议）改变用药方案，长期滴注、口服改推注（影响疗效）服用硝酸甘油或Ca2+拮抗剂等药物（存争议）5-Fu引发心脏毒性后，避免再次使用5-Fu类药物（有风险）高心脏风险因素患者，避免使用5-Fu类药物与其亡羊补牢，不如防患未然与其亡羊补牢，不如防患未然雷替曲塞雷替曲塞ESMO结直肠癌治疗指南推荐结直肠癌治疗指南推荐ESMOESMO：
雷替曲塞可作为心功能不全而不：
雷替曲塞可作为心功能不全而不适合用氟尿嘧啶类药物患者的标准替代物。
适合用氟尿嘧啶类药物患者的标准替代物。
一线替代，规避风险一线替代，规避风险（发生率20%）N=38改用雷替曲塞方案改用雷替曲塞方案仅仅有有两两名名患患者者再再次出现心脏毒性次出现心脏毒性（发生率5.3%）ASCO会议报道：
会议报道：
ResultsofAustralasianGastrointestinalTrialsGroup（AGITG）Arcticstudy:
Aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicityinducedbyfluoropyrimidines（FP）.FP方案引起心脏毒性方案引起心脏毒性（FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持续滴注5Fu，单药卡培他滨）结论：
对于结论：
对于FPFP引起的心脏毒性患者，改换使用雷替曲塞方引起的心脏毒性患者，改换使用雷替曲塞方案可以显著降低心脏毒性发生率。
案可以显著降低心脏毒性发生率。
雷替曲塞避免雷替曲塞避免5-Fu5-Fu引起心脏毒性的机制引起心脏毒性的机制目前，对于5-Fu引起心脏毒性的机制尚不明确，而雷替曲塞能够避免5-Fu引起的心脏毒性的机制可能与其作用途径不同有关8-9。
参考文献参考文献1GaveauT，BanzetP，MarneffeH，etalCardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses30clinicalcasesJAnesthAnalg（Paris），1969，26（3）:
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75823.LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FrasciniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5flurouracil:
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505510.4.MeydanN,KundakI,YavuzsenTetal.CardiotoxicityofdeGramontsregimen:
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265270.5SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal.Cardiotoxicityof5fluorouracilinComblinationwithFolinicAcidinpatientswithGastrointestinal.Cancer,1993,72（7）:
224222476.LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FraschiniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5fluorouracil:
astudyof1083patients
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