抗炎免疫药物的临床药学PPT格式课件下载.ppt

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疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。

非甾体抗炎免疫药此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类，其中羧酸类又包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类；

烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等。

根据其对环氧酶（Cyclooxygenase，COX）、脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂、COX/脂氧酶抑制药。

根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂（如低剂量阿司匹林）、非选择性COX-1抑制剂（如吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等）、选择性COX-2抑制剂（如尼美舒利、美洛昔康等）及高度选择性COX-2抑制剂（塞来昔布、罗非昔布等）。

历史回顾历史回顾1763年：

Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：

合成了水杨酸1899年：

德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：

保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：

吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市1971年：

JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。

随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。

61991年：

Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：

根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布辉瑞公司的西乐葆罗非昔布默沙东公司的万络2004年9月：

因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络7NSAIDs作用机制为抑制PG的生物合成，对抗PG的扩张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，故具有抗炎、解热和镇痛作用，该类药物治疗RA的临床药理学特征为：

起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状的再现，不能使疾病真正缓解。

作用机制作用机制膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶COX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛NSAIDsCOX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；

两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；

最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。

COX-1和COX-2的特性COX-1和和COX-2的结构的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸（isoleucine）将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸（Arginine）C-端活性片断120位置的精氨酸（Arginine）疏水【通道】523位有结构较小的缬氨酸（valine）让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1与与COX-2的结构差异的结构差异nCOX-1COX-1与与COX-2COX-2都在通道一侧都在通道一侧的的120120位有一个极性较大，位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。

的精氨酸残基。

n在通道另一侧的在通道另一侧的523523位，位，COX-1COX-1是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，COX-2COX-2则为缬氨酸残基。

由则为缬氨酸残基。

由于缬氨酸的分子小于异亮氨于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋空隙，称为侧袋（sidesidepocket）pocket）。

具有某种特殊结具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共构的药物分子可在此建立共价键结合。

价键结合。

COX-2COX-2的通道开的通道开口要比口要比COX-1COX-1稍宽一些，通稍宽一些，通道的末段比道的末段比COX-1COX-1更具有柔更具有柔性。

性。

COX的具体作用机制的具体作用机制vCOX-1COX-1与与COX-2COX-2都有一个发夹都有一个发夹状状（hairpinshaped）hairpinshaped）结构，结构，弯曲的顶端将两股连在一起，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通中间是一条狭长的憎水性通道。

道。

v在催化在催化PGPG合成时，底物花生合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成去一个自由基，构成PGPG结构结构中的五碳环，并转化为中的五碳环，并转化为PGGPGG22与与PGHPGH22（附图附图）结构性COX-1TXA2（血小板）PGE2（肾脏）PGI2（胃粘膜血管内皮）NSAIDs抑制炎症、疼痛、红肿地塞米松抑制炎性刺激PGs诱导性COX-2NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的。

特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的（约需1530min才能充分作用），而且是不可逆的。

NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。

对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；

而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。

将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示v比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；

v比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

NSAIDs对对COX和和COX作用的比较（作用的比较（IC50：

molL-1）药药物物COXCOXCOXCOX/COXCOXCOX/COX吡罗昔康吡罗昔康0.00150.9066000.00150.906600阿司匹林阿司匹林1.6277.01731.6277.0173吲哚美辛吲哚美辛0.0281.680680.0281.68068布洛芬布洛芬4.872.815.164.872.815.16氟布洛芬氟布洛芬0.0820.1021.250.0820.1021.25美洛昔康美洛昔康0.2140.1710.080.2140.1710.08双氯芬酸双氯芬酸1.571.100.701.571.100.70萘普生萘普生9.55.00.589.55.00.58萘丁美酮萘丁美酮7.01.00.1437.01.00.143尼美舒利尼美舒利100.07100.070.07赛来昔布赛来昔布150.040.0027150.040.0027罗非昔布罗非昔布0.0180.00150.00130.0180.0015300.007300.0070.00020.0002两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。

两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。

非特异性COX抑制剂v非特异性非特异性COXCOX抑制剂抑制剂一般分子略小，易于一般分子略小，易于通过通过COX-1COX-1或或COX-2COX-2的的开口进入通道，与开口进入通道，与120120位的精氨酸残基建立位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。

酶无从发挥催化作用。

特异性COX抑制剂v特异性抑制剂由于带有一个特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的难以进入开口较小的COX-1COX-1通道，故而不能对其产生抑通道，故而不能对其产生抑制作用。

制作用。

v但此类药物仍能进入口径稍但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的大，后段略有柔性的COX-2COX-2通道，不仅能与通道，不仅能与120120位的精位的精氨酸残基建立氢键，而且其氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸带有特殊基团的侧链还能伸入入523523位缬氨酸旁的侧袋内，位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而在此建立共价键结合，故而仍能对仍能对COX-2COX-2产生抑制作用。

产生抑制作用。

NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应NSAIDs对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加其产物白三烯等作用相应增加。

NSAIDs的临床应用的临床应用解热作用v特点：

降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）v机理：

抑制PG合成有关。

（PG是致热物质）镇痛作用v中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。

抗炎作用vPG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。

对肿瘤的防治作用脑和Aizheimer病（Alzheimersdisease，AD）防治心血管疾病胃肠道损伤肾损害肝损害对血液系统的影响变态反应其他不良反应:

中枢神经系统症状不良反应不良反应阿司匹林萘普生（naproxen）对乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）吡罗昔康（piroxicam）尼美舒利（nimesulide）常用药物举例常用药物举例q药理作用及临床应用解热镇痛及抗风湿v常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。

v大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。

阿司匹林（阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）抗血栓形成v小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）v机理：

小剂量TXA2（血小板）血管内皮PGI2