如何降低乙肝治疗失败风险PPT格式课件下载.ppt

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754A（AbstractLB14）.3、LeeY-Setal.hepatology2005；

42（4suppl1）:

578A（Abstract972）.4、LeeCHetal.Hepatology2005;

593A-594A.5、LokASetal.Hepatology2005;

232A（Abstract）.6、FungSKetal.JHepatol2006;

44:

283-290各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率11223344552020383849496666696955222233994242003311111818292911111111001010202030304040505060607070耐药发生率（耐药发生率（%）治疗时间（年）治疗时间（年）ETVADVHBeAg-ADVHBeAg+LdTHBeAg-LdTHBeAg+LAM抗病毒治疗为何会出现耐药突变抗病毒治疗为何会出现耐药突变?

HBVHBV复制速度极高复制速度极高复制速度极高复制速度极高LocarniniLocarniniS,etal.S,etal.AntivirAntivirTherTher2004;

9:

6796932004;

679693LocarniniLocarniniS.JS.JHepatologyHepatology2003;

39:

S124S1322003;

S124S132NowakMA,etal.ProcNowakMA,etal.ProcNatlNatlAcadAcadSciSciUSA1996;

93:

43984402USA1996;

43984402每天产生101012-1312-13（1千亿个）病毒颗粒每复制1万个碱基就会产生1个错误HBV聚合酶保真度聚合酶保真度低，缺乏校对机制低，缺乏校对机制+每天所有单个碱基都可能发生突变每天所有单个碱基都可能发生突变每天所有单个碱基都可能发生突变每天所有单个碱基都可能发生突变耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在病毒耐药变异株如何成为优势株病毒耐药变异株如何成为优势株?

AntiviralTherapySSSSSSSSSRRRRRRRnn适者生存：

在抗病毒过程中具有生存优势的病毒被选择出来。

病毒耐药的临床病毒耐药的临床后果后果nn病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低nn病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果nn病毒反弹病毒反弹,血清转氨酶升高血清转氨酶升高,HBeAgHBeAg血清转换率降低血清转换率降低nn肝脏病理进展肝脏病理进展nn肝硬化病人出现肝功能失代偿，甚至死亡肝硬化病人出现肝功能失代偿，甚至死亡nn肝移植后肝炎复发率增高肝移植后肝炎复发率增高nn公共卫生危害nn耐药病毒株的传播耐药病毒株的传播nn免疫逃逸？

免疫逃逸？

LiawLiawetal.1999etal.1999.Hepatology.Hepatology30:

56730:

567反弹（反弹（HBVDNA）5log10拷贝拷贝/毫升毫升7/84/82/87/84/82/80102030405060708090100ALT2xULN肝脏失代偿肝脏失代偿患者比例（患者比例（%）阿德福韦耐药可导致治疗过程中病毒反弹阿德福韦耐药可导致治疗过程中病毒反弹nn8名患者相继产生阿德福韦耐药突变病毒：

Fungetal.JHepatol2005;

43:

93743拉米夫定耐药后出现肝炎发作拉米夫定耐药后出现肝炎发作nn回顾性分析安全性资料回顾性分析安全性资料（n=998）（n=998）nn随耐药时间延长肝炎发作随耐药时间延长肝炎发作（ALT（ALT3xULN）3xULN）增加增加（P（P=.001）=.001）nn在耐药组肝炎发作更多在耐药组肝炎发作更多（P（P.05）.05）nn耐药发生耐药发生44年时肝功能失代偿及年时肝功能失代偿及肝病相关的严重不良事件增加肝病相关的严重不良事件增加nn7/87/8发生肝功能失代偿，发生肝功能失代偿，基线时基线时均为肝硬化均为肝硬化LokASFetal.Gastroenterology.2003;

125:

1714-1722.拉米夫定耐药发生持续的时间（年）肝炎发作肝炎发作%1007550250无无43-5xULN5-10xULN10xULN长期抗病毒治疗耐药的发生长期抗病毒治疗耐药的发生会减少肝硬化患者的生存时间会减少肝硬化患者的生存时间DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;

10（3）:

431-9趋势检验趋势检验P=0.001无疾病生存率无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者N=59持续病毒抑制YMDD突变没有抑制病毒时间（月）时间（月）根据对拉米夫定治疗的应答看累计事件发生率和生存期的关系（P=0.001通过logranktest）主要的耐药变异位点主要的耐药变异位点拉米夫定耐药拉米夫定耐药rtL180MrtM204V/IrtQ215S替比夫定耐药替比夫定耐药rtM204I阿德福韦耐药阿德福韦耐药rtV84MrtA181T/VrtV214ArtQ215SrtN236T替诺福韦耐药替诺福韦耐药rtA194T/rtV214A/rtQ215S恩替卡韦耐药恩替卡韦耐药*rtS184GrtS202IrtM250V845a.a.终末蛋白终末蛋白间隔区间隔区POL/RTRNaseHABCED1183349（rt1）692（rt344）YMDDF_V_LLAQ_I（G）II（F）*在拉米夫定耐药变异基础上在拉米夫定耐药变异基础上AllenMI,etal.Hepatology.1998;

27:

1670-1677.QiX,etal.JHepatol.2004;

40（suppl1）:

20-21.TenneyD,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004;

48:

3498-3507.Telbivudineproductinsert.LaiCL,etal.Gastroenterology.2005;

129:

528-536.SchildgenO,etal.NEnglJMed.2006;

354:

1807-1812.抗病毒药物相关突变抗病毒药物相关突变主要耐药位点重要的位点重要的位点重要的位点重要的位点B-domainB-domainB-domainB-domain180180180180C-domainC-domainC-domainC-domain202202202202181181181181204204204204184184184184D-domainD-domainD-domainD-domain236236236236E-domainE-domainE-domainE-domain250250250250Total7180181184202204236250拉米夫定单药治疗拉米夫定单药治疗:

复杂及高耐药特性复杂及高耐药特性拉米夫定单药治疗拉米夫定单药治疗M204V/IX替比夫定替比夫定/克拉夫定克拉夫定L180MA181T/VX阿德福韦阿德福韦T184SX恩替卡韦恩替卡韦T184G/S202I/M250VV214A/Q215S阿德福韦阿德福韦XL80V/IX阿德福韦阿德福韦A194TX替诺福韦替诺福韦A181T/V如何有效的控制耐药发生如何有效的控制耐药发生?

药物耐药变异的监测药物耐药变异的监测nn血清血清HBVDNAHBVDNA是目前最合适的方法是目前最合适的方法nn应用敏感应用敏感PCRPCR方法检测方法检测HBVDNAHBVDNAnn耐药性检测耐药性检测nn拉米夫定治疗应每拉米夫定治疗应每3-63-6个月监测个月监测nn阿德福韦酯或恩替卡韦治疗阿德福韦酯或恩替卡韦治疗11年后，应每年后，应每66个月个月监测监测nn根据病情状态确定检测频率根据病情状态确定检测频率nn对进展性肝病，应更经常监测对进展性肝病，应更经常监测（每每33个月个月）1.Locarninietal.AntivirTher.2004;

679-693.2.Keeffe,EB,ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;

4:

936962061218243036月月42ALT（U/L）HBVDNAlog拷贝拷贝/mLMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVV180204207MVV拉米夫定拉米夫定8765436005002001501005003.血清转氨酶升高血清转氨酶升高肝脏疾病恶化肝脏疾病恶化SiAhmedetal.Hepatology.2000;

32:

1078-1088;

ZoulimAntivirChemChemother2001;

12:

131-142;

YuenetalHepatology2001;

34:

784-791;

LocarninietalAntiviralTherapy2004;

679-693耐药发生的过程（拉米夫定）耐药发生的过程（拉米夫定）抗病毒治疗持续时间抗病毒治疗持续时间野生型病毒野生型病毒耐药病毒耐药病毒32651104987AmplicorHBV监测监测V2.0RocheAmplicorHBVMonitorproductinformation（www.roche-）HBVDNA的最低检测极限的最低检测极限log10拷贝拷贝/ml检测方法的敏感度决定检测方法的敏感度决定检测出病毒反弹的时间检测出病毒反弹的时间用用RocheAmplicorRocheAmplicor检测监测耐药检测监测耐药有效控制耐药有效控制耐药:

是预防是预防耐药还是治疗耐药耐药还是治疗耐药?

治疗耐药：

如何处理耐药如何处理耐药1.Leungetal.Hepatology.2001;

33:

1527-1532.4.Gishetal.JHepatol.2004;

127.Liawetal.NEnglJMed.2004;

351:

1521-1531.5.Petersetal.Gastroe