国际注册中ctd申报经验分享-济南林丽红PPT课件下载推荐.ppt

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过滤，干燥），关键工艺参数，每一步的收率n起始原料，中间体的分子式，分子量q工艺描述n按工艺流程来描述工艺操作n包括工艺控制的详细资料n各反应物料的投料量及各步收率范围，n明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。

n提供了主要反应釜、干燥、粉碎设备的材质。

n国内：

三废处理信息q返工、重加工、回收（溶剂、母液）n返工步骤和溶剂的回收使用在国外申报资料中有描述。

3.2.S.2生产信息n3.2.S.2.3物料控制q起始原料的选择n国外有指导性文件q选择依据商业化可供（药用与非药用）起始原料到API有2-3步的合成合理的质量标准结构复杂性q质量研究提供生产工艺详细流程提供杂质状况（有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等）提供质量标准以及制定依据提供关键项目的方法学验证资料。

q高级中间体作为起始原料美国DMF和欧洲ASMF程序：

接受高级中间体另交DMF作为APIDMF的补充欧洲CEP程序：

EDQM认为API生产厂家要掌握自注册起始原料到API的合成工艺详细信息，包括合成方法，中间控制。

n中国现在没有详细的起始原料选择的指导原则qTSE、BSE声明：

国外申报要求3.2.S.2生产信息n3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制q国外n特别注重关键操作参数的制定。

要提供制定的依据，阐明超出范围造成的结果。

n强调工艺的过程监控n3.2.S.2.5工艺验证和评价q欧洲和中国：

工艺验证的综述（表格形式）q美国：

只需提供工艺验证的声明。

所有与工艺验证相关资料可在现场检查时提供3.2.S.2生产信息n3.2.S.2.6生产工艺的开发q国外申报：

自合成最初的稳定性样品开始到申报时的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至资料。

q中国：

提供工艺路线的选择依据，从研发开始（包括文献依据和/或理论依据）。

3.2.S.3特性鉴定n3.2.S.3.1结构和理化性质q国外特别关注晶型：

n生产工艺的重复性，能否稳定地生产出目标晶型n目的晶型的稳定性，在稳定性过程中是否有转晶现象发生n不同的晶型溶解度是否有差异n3.2.S.3.2杂质q杂质分类n在产品中确定存在，收入至质量标准中的杂质（Specifiedimpurity）n已知结构但未收入至质量标准中的杂质（unspecifiedimpurity）n遗传毒性物质：

欧洲申报特有，美国也逐渐重视3.2.S.4原料药的质量控制n3.2.S.4.1质量标准q国外：

现行标准的描述n检测项目n可接受标准n检测方法（GC，HPLC，KF，滴定等等）n3.2.S.4.2分析方法q国外：

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

3.2.S.4原料药的质量控制n3.2.S4.3分析方法验证q内容有差异q美国：

表格形式的验证结果。

验证报告收入至3.2.R中q欧洲：

验证的具体步骤和结果，包括典型图谱q中国：

表格形式的验证结果，验证的数据和图谱。

n3.2.S.4.4批检验报告q国外：

除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总3.2.S.5对照品n官方标准信息n自制产品工作对照品q批号，生产日期，来源，包装方式，鉴别（IR），标定方法，标定的数据，标定含量n自制杂质对照品q批号，生产日期，来源，包装方式，结构确认（IR,NMR,Mass）,标定方法，标定数据汇总，标定含量n用于残留溶剂测定的溶剂来源3.2.S.6包装材料和容器n包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的n国外q内包装的鉴别q供应商的报告单q供应商提供的符合EP/USP的声明q包材内控标准n国内：

q包材类型、来源及相关证明文件3.2.S.7稳定性试验n3.2.S.7.1稳定性总结q稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果q国外：

API大多用的是复验期q国内：

直接定的有效期n3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案q国外：

n应承诺对上市后生产的前三批产品进行加速和长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。

n提供后续稳定性研究方案n承诺在年度报告中递交稳定性数据（FDA）n承诺在工艺发生影响产品质量的变更以及变更包装系统时重新进行稳定性试验。

n3.2.S.7.3稳定性数据汇总q稳定性研究结果（表格形式）n国内：

提供稳定性研究中的相关图谱q国外：

其他的支持性数据n研发放大批次的稳定性数据n不同工艺的稳定性数据缺陷信-APIn起始原料的选择q工艺的长短q杂质研究，特别是起始原料的杂质在工艺中的演化以及控制n晶型q产品晶型的确定q方法学验证资料q晶型的稳定性n工艺的稳定性n贮存期内的稳定性n杂质q遗传毒性杂质q杂质在工艺中的演化和控制国际注册中CTD申报经验分享制剂部分制剂部分3.2.P.1剂型及产品组成n产品的外观描述n说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准q如有过量加入的情况需给予说明nGRAS（generallyrecognizedassafe（GRAS）nInactiveIngredientGuide（IIG）q对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出q水也是一个溶剂n仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的对比3.2.P.1剂型及产品组成组份份标准准作用作用Amt/Tablet（mg）%（w/w）APIUSP活性成分100.0025.00%单水乳糖NF填充剂100.0025.00%微晶纤维素NF填充剂100.0025.00%羧甲淀粉钠NF崩解剂60.0015.00%聚维酮K30NF粘合剂30.007.50%纯化水*USP溶剂*（300）-胶态二氧化硅NF助流剂3.000.75%硬脂酸镁NF润滑剂7.001.75%合合计400.001003.2.P.1剂型及产品组成组份份每片含量每片含量IIG限度限度单水乳糖100.00mg889.42mg微晶纤维素100.00mg1385.3mg羧甲淀粉钠100.00mg876mg聚维酮K3060.00mg75mg胶态二氧化硅3.00mg99mg硬脂酸镁7.00mg400.748mg3.2.P.1剂型及产品组成RLD原研原研药仿制仿制药乳糖单水乳糖淀粉微晶纤维素羧甲淀粉钠羧甲淀粉钠聚维酮聚维酮K30胶态二氧化硅胶态二氧化硅硬脂酸镁硬脂酸镁3.2.P.2产品开发n为整个ANDA中最重要的章节之一n与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息n讨论对产品的重复性、质量、稳定性的有影响的关键工艺参数。

n支持性数据3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成n3.2.P.2.1.1原料药q溶解性n选择非水的清洗溶剂q晶型n对溶出的影响q稳定性nAPI的稳定性对工艺和处方的影响qPSDn对溶出的影响3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成n3.2.P.2.1.2辅料qAPI和辅料的适用性q测定方法：

有关物质3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究n3.2.P.2.2.1处方开发过程n例：

对于速释片需达到的特性有q片子的特性Acceptabletabletcharacteristicsq与原研药溶出曲线一致ComparabledissolutionprofilestotheRLDproductq与原研药的生物利用度一致q每个药片中活性物质的含量与标识的量一致Meetingthelabelclaimofactiveingredientineachtabletq稳定性Stabilityq纯度Purity3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究n例：

对于速释片需达到的质量特性有q片剂中活性物质的含量q含量的均匀性q崩解时限q脆碎度q硬度q降解物质限度q包装系统的有效性3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究n为达到既定的片剂特性q对原研片进行研究n原研片的说明书n原研片的溶出曲线q不同的方法（桨法、篮法）q不同的转速q不同的溶出介质水，0.1N盐酸，pH4.5醋酸缓冲液，pH6.8磷酸缓冲液n原研药片的降解物质n原研药片的稳定性3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究q对处方进行筛选n合适的辅料组成n合适的API颗粒度n合适的工艺3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究n3.2.P.2.2.2过量投料q应说明并分析过量投料的必要性和合理性3.2.P.2产品开发3.2.P.2.3生产工艺的开发n生产工艺的选择和优化过程q列出生产的单元操作n例：

湿法制粒产品典型的单元操作备料、预混、湿法制粒和烘干、过筛、总混、压片、包装n时间段：

自小试、中试、申报批次以来的变更q工艺优化需考虑的因素n湿法制粒的用水量-片剂含水量n湿法制刮刀的转速n总混的时间n压片的压力q工艺优化对片剂特性的影响n硬度n脆碎度n混合的均匀性n溶出3.2.P.2产品开发3.2.P.2.4包装材料/容器n合适性q保护性Protectionn避光、防水q相容性Compatibilityn稳定性试验结果q安全性Safetyn符合21CFR174.186“与食品直接接触”的包装的要求q性能Performancen瓶子的密封性n防止儿童打开3.2.P.2产品开发3.2.P.2.5微生物属性n符合USP要求q非无菌类片剂nTAMCNMT1000CFU/gramnTYMCNMT100CFU/gramn大肠杆菌不得检出n是否需将微生物限度要求收入至常规检测中q放行产品中的微生物限度状况q在稳定性过程中，微生物是否有滋生现象3.2.P.2产品开发3.2.P.2.6相容性n冻干类制剂:

稀释剂对产品的影响n滴眼液：

在使用过程中，是否有活性物质沉淀析出，活性物质的稳定性等3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商n各个场地的地址以及功能q原材料、辅料、包装材料的检测和放行场地n包括合同实验室q片剂的生产场地q片剂的检测和放行场地q包装和贴标场地q稳定性试验场地n各个场地的GMP声明3.2.P.3生产3.2.P.3.2批处方n申报批次vs商业化批次3.2.P.3生产3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制n分操作单元作工艺描述q操作，所用的设备，工艺参数q工艺流程图n包括在何处引入辅料n关键工艺步骤，过程控制及其可接受限度（颗粒度,LOD,重量差异,片厚,脆碎度）q工艺的简述，包括包装在内的各个单元操作q所用的设备一览表n返工工艺的描述/声明3.2.P.3生产3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制n关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性n过程控制q包括取样计划n中间产品的控制q标准，