国家药品评价抽验质量分析报告-甘油PPT资料.ppt

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作。

作为药为药用用用用辅辅料，主要用作溶料，主要用作溶料，主要用作溶料，主要用作溶剂剂、润润滑滑滑滑剂剂，也用作增塑，也用作增塑，也用作增塑，也用作增塑剂剂和保湿和保湿和保湿和保湿剂剂。

暂暂未未未未发现发现与其相关的不良反与其相关的不良反与其相关的不良反与其相关的不良反应报应报道。

道。

4基本情况基本情况抽样抽样共抽样共抽样6565批，甘油批，甘油4141批，甘油（供注射用）批，甘油（供注射用）2424批批样品共涉及样品共涉及2020个省，个省，1616家生产企业的家生产企业的1919个批准文号个批准文号1919个批文中，个批文中，99个为国药准字号，个为国药准字号，1010个为地方文号个为地方文号非生产企业抽样的原企业独立包装样品确认率为非生产企业抽样的原企业独立包装样品确认率为100%100%5标准检验标准检验甘油：

甘油：

CHP2010CHP2010二部正文第一部分（原料药）二部正文第一部分（原料药）甘油（供注射用）：

甘油（供注射用）：

CHP2010CHP2010二部正文第二部分（药用二部正文第二部分（药用辅料）辅料）现行标准现行标准此外，本品在此外，本品在USP35/NF30USP35/NF30、EP7.0EP7.0、BP2012BP2012与与JP16JP16均有收载均有收载6标准检验标准检验法定检验结果法定检验结果不合格率：

甘油不合格率：

甘油7.3%7.3%（33批）批）甘油（供注射用）甘油（供注射用）0%0%3检验样品数：

检验样品数：

6565批次批次12合格率：

甘油合格率：

甘油92.7%92.7%甘油（供注射用）甘油（供注射用）100%100%样品不同运输或保存条件对结果基本无影响样品不同运输或保存条件对结果基本无影响7标准检验标准检验法定检验结果法定检验结果多元线性回归分析多元线性回归分析各检查项的相关性分析各检查项的相关性分析甘油甘油甘油（供注射用）甘油（供注射用）AA：

杂质总量：

杂质总量BB：

最大单杂：

最大单杂CC：

醛与还原性物质：

醛与还原性物质DD：

脂肪酸与酯类：

脂肪酸与酯类EE：

水分：

水分AA、BB、DD之间正相关之间正相关AA、BB、CC、DD之间正相关之间正相关8标准检验标准检验不合格原因分析不合格原因分析不合格项：

不合格项：

丙烯醛、葡萄糖与铵盐（丙烯醛、葡萄糖与铵盐（11批）批）二甘醇、乙二醇与其他杂质（同二甘醇、乙二醇与其他杂质（同）脂肪酸与酯类（脂肪酸与酯类（22批）批）丙烯醛、葡丙烯醛、葡萄糖与铵盐萄糖与铵盐分装过程分装过程样品受到样品受到二次污染二次污染二甘醇、乙二二甘醇、乙二醇与其他杂质醇与其他杂质分装过程分装过程受到二次污受到二次污染；

染；

QAQA、QCQC专业水平专业水平有待提高有待提高脂肪酸与脂肪酸与酯类酯类分装的塑分装的塑料瓶给样料瓶给样品带来二品带来二次污染次污染9调研情况调研情况发函调研发函调研发函调研发函调研对涉及企业发对涉及企业发函调查收集相函调查收集相关资料关资料，结果，结果仅有仅有77家企业提家企业提供了相关材料供了相关材料电话调研电话调研采用电话方采用电话方式与生产企式与生产企业相关负责业相关负责人或技术人人或技术人员直接进行员直接进行交流沟通交流沟通实地调研实地调研共派出共派出22组组调研人员对调研人员对江苏、浙江、江苏、浙江、江西等省的江西等省的77家生产企家生产企业进行实地业进行实地调研调研调研企业样品调研企业样品数占总批次的数占总批次的68.2%68.2%企业数占全部企业数占全部生产企业的生产企业的43.8%43.8%基本能反映本基本能反映本次国抽样品生次国抽样品生产企业的整体产企业的整体水平水平10探索性研究探索性研究安全性安全性有效性有效性稳定性稳定性质量状况及应用质量状况及应用毒性与毒理毒性与毒理标准一致性标准一致性+标准深化标准深化+杂质杂质运输、贮存运输、贮存+包装相容性包装相容性质量对比质量对比+制剂应用制剂应用+红外建模红外建模研究重点研究重点11探索性研究探索性研究安全性安全性

（一）细菌内毒素

（一）细菌内毒素选项理由：

现行标准对细菌内毒素未作要求，根据本品选项理由：

现行标准对细菌内毒素未作要求，根据本品的使用现状，可作为辅料用于生产注射剂，若产品中含的使用现状，可作为辅料用于生产注射剂，若产品中含有细菌内毒素，将为临床使用带来安全隐患有细菌内毒素，将为临床使用带来安全隐患选择生生产企企业的原独立包装的原独立包装样品品进行考察行考察；

结果果样品的品的细菌内毒素菌内毒素检查均符合均符合规定定；

建建议在供注射用在供注射用时，将，将标准中增加准中增加细菌内毒素菌内毒素检查，具体方法如下：

取本品，按具体方法如下：

取本品，按（附附录E）检查，每，每1g供供试品中内毒素的含量品中内毒素的含量应小于小于10EU。

12探索性研究探索性研究安全性安全性（44）细胞毒性）细胞毒性选择杂质检出出结果果较高的高的样品，并在每家生品，并在每家生产企企业中中选择一批一批质量量较好的好的样品品进行行细胞毒性研究胞毒性研究；

结果：

使用不大于果：

使用不大于7.5%本品的稀本品的稀释浓度度对CHO细胞无胞无明明显毒性反毒性反应，提示，提示药品生品生产企企业应密切关注甘油的密切关注甘油的浓度并度并选择合适的供合适的供应商，以达到安全用商，以达到安全用药的目的。

的目的。

（二）细胞毒性

（二）细胞毒性选项理由：

考察样品是否存在细胞毒性选项理由：

考察样品是否存在细胞毒性，其细，其细胞毒性是否与标准检验项目之间存在相关性胞毒性是否与标准检验项目之间存在相关性13探索性研究探索性研究安全性安全性结果：

脂肪酸与酯类、醛与还原性物质、最大单杂、结果：

脂肪酸与酯类、醛与还原性物质、最大单杂、杂质总量检出结果与细胞毒性没有明显的相关性。

杂质总量检出结果与细胞毒性没有明显的相关性。

甘油（供注射用）甘油细胞毒性与各检查项之间的相关性分析：

细胞毒性与各检查项之间的相关性分析：

14探索性研究探索性研究有效性有效性

（一）标准一致性

（一）标准一致性选项理由：

甘油、甘油（供注射用）两个标准项目设置、选项理由：

甘油、甘油（供注射用）两个标准项目设置、限度与方法存在诸多不同，系列品种标准不一致限度与方法存在诸多不同，系列品种标准不一致甘油甘油增加折光率、酸碱度、增加折光率、酸碱度、醛与与还原性物原性物质、糖、砷、糖、砷盐；

甘油、甘油（供注射用）甘油、甘油（供注射用）增加增加铵盐，修，修订醛与与还原性物原性物质、易炭、易炭化物化物检查方法方法出现出现浑浊浑浊出现出现浑浊浑浊标准规定：

应为标准规定：

应为蓝色澄清溶液蓝色澄清溶液呈呈土黄色土黄色合格合格样品样品不合格不合格样品样品标准规定：

溶液标准规定：

溶液应仍为蓝色，无应仍为蓝色，无沉淀产生沉淀产生糖糖检检查查15探索性研究探索性研究有效性有效性修订后方法比原方法对于产品质量有更好的区分力修订后方法比原方法对于产品质量有更好的区分力醛与还原性物质方法修订：

醛与还原性物质方法修订：

修修订原因：

原原因：

原标准以目准以目视比色法比色法进行行检查，且，且显色色剂对光不光不稳定，定，易易对结果造成影响；

果造成影响；

修修订后方法：

以酚后方法：

以酚试剂为显色色剂，采用，采用UV法法测定；

定；

方法学考察方法学考察结果果显示：

修示：

修订后方法后方法结果准确、可靠；

果准确、可靠；

样品品测定定结果：

果：

甘油（供注射用）平均含量低于甘油；

41批甘油中批甘油中18批不合格批不合格，合格率，合格率56.1%；

24批甘油（供注射用）中批甘油（供注射用）中6批不合格批不合格，合格率，合格率75.0%16探索性研究探索性研究有效性有效性

（二）标准深化

（二）标准深化红外光谱红外光谱选项理由：

在测试及调研中发现，甘油红外光谱与对照选项理由：

在测试及调研中发现，甘油红外光谱与对照光谱存在不完全一致的情况光谱存在不完全一致的情况方法：

膜法方法：

膜法样品含水量越高，加样后不同暴露时间越长，样品含水量越高，加样后不同暴露时间越长，1650cm-1吸收峰越大吸收峰越大水分水分0.13%0.13%、0.27%0.27%、0.33%0.33%加样后不同暴露时间加样后不同暴露时间1010秒、秒、3030秒、秒、6060秒秒1650cm-1吸吸收收峰峰17探索性研究探索性研究有效性有效性将液膜暴露在将液膜暴露在红外灯下外灯下10秒、秒、30秒、秒、60秒、秒、90秒后，迅速盖片秒后，迅速盖片测试标准光谱图集标准光谱图集建议采用此法对标准图谱进行修订建议采用此法对标准图谱进行修订9090秒秒18探索性研究探索性研究有效性有效性

（二）标准深化

（二）标准深化水分水分国外国外药典均收典均收载了此了此项，其中，其中USP35/NF30规定限度定限度为不得不得过5.0%，EP7.0、BP2012及及JP16均均规定不得定不得过2.0%；

65批批样品的品的测定定结果在果在0.08%1.53%之之间，水分，水分1.0%的有的有59批，占批，占总数的数的90.8%，均符合国外，均符合国外药典的控制限度；

典的控制限度；

拟增加增加费休氏法水分休氏法水分检查，限度，限度拟定定为：

不得：

不得过2.0%。

选项理由：

本品均有引湿性，现行标准未对水分进行控制选项理由：

本品均有引湿性，现行标准未对水分进行控制19探索性研究探索性研究有效性有效性

（二）标准深化

（二）标准深化含量测定含量测定选项理由：

原标准为滴定法，易受高碘酸钠试剂及溶液的影响，选项理由：

原标准为滴定法，易受高碘酸钠试剂及溶液的影响，其本身存在的刺激性也会给试验人员的身体健康带来危害其本身存在的刺激性也会给试验人员的身体健康带来危害甘油（供注射用）甘油（供注射用）甘油甘油GCGC法与滴定法结果趋势基本一致法与滴定法结果趋势基本一致20探索性研究探索性研究有效性有效性选项理由：

有关物质检查结果中多批样品出现共性杂质，选项理由：

有关物质检查结果中多批样品出现共性杂质，部分批次杂质含量超过部分批次杂质含量超过0.1%（三）杂质（三）杂质未知杂质定性未知杂质定性21探索性研究探索性研究有效性有效性样品中的品中的较大未知大未知杂质