二甲双胍作用机制文献阅读报告-刘杨从PPT文件格式下载.ppt

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二甲双胍作用机制文献阅读报告二甲双胍作用机制文献阅读报告主要内容主要内容一、问题的提出一、问题的提出二、文献查找及阅读评价二、文献查找及阅读评价三、结论三、结论二甲双胍应用发展史二甲双胍应用发展史1927年，年，马勒（马勒（Muller）等）等，提取自草本植物的提取自草本植物的山羊豆碱山羊豆碱可显著降低糖尿可显著降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖几乎无影响。

病患者的血糖，但对正常人血糖几乎无影响。

1957年，年，斯特恩（斯特恩（Sterne）等，）等，经经山羊豆碱经山羊豆碱经化学改造得到的化学改造得到的二甲双胍二甲双胍对对糖尿病的血糖控制有效，并具有良好的耐受性糖尿病的血糖控制有效，并具有良好的耐受性。

（Glucophage，即格华止），即格华止）1959年，年，Sterne等对接受胰岛素治疗的等对接受胰岛素治疗的2型糖尿病（型糖尿病（T2DM）患者使用二甲）患者使用二甲双胍，发现为控制血糖水平所需的胰岛素用量大大减少，从而开启了双胍，发现为控制血糖水平所需的胰岛素用量大大减少，从而开启了T2DM联合治疗的新纪元。

联合治疗的新纪元。

1961年，年，兰伯特（兰伯特（Rambert）等，）等，发现发现血糖控制不佳的血糖控制不佳的T2DM患者接受二患者接受二甲双胍治疗后，血糖可显著降低，而血糖控制良好者和健康人服用二甲双胍甲双胍治疗后，血糖可显著降低，而血糖控制良好者和健康人服用二甲双胍后血糖变化幅度很小这表明后血糖变化幅度很小这表明:

二甲双胍控制血糖的机制是对抗高血糖而不导二甲双胍控制血糖的机制是对抗高血糖而不导致低血糖，同时也验证了二甲双胍具有较好的安全性。

致低血糖，同时也验证了二甲双胍具有较好的安全性。

1995年年，二甲双胍二甲双胍被美国被美国FDA正式批准用于治疗正式批准用于治疗T2DM。

1998年年，具有里程碑意义的具有里程碑意义的UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）证实，二甲（英国前瞻性糖尿病研究）证实，二甲双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。

双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。

基于基于UKPDS等循证医学证据，等循证医学证据，2005-2015年，国际糖尿病联盟（年，国际糖尿病联盟（IDF）、欧）、欧洲糖尿病研究学会（洲糖尿病研究学会（EASD）、美国糖尿病学会（）、美国糖尿病学会（ADA）等主要国际指南均）等主要国际指南均推荐二甲双胍作为推荐二甲双胍作为T2DM的的一线和基础治疗药物一线和基础治疗药物。

二甲双胍药理作用研究进展概况二甲双胍药理作用研究进展概况1.Metforminhasseveralmechanismofaction：

itinhibitsthehepaticglucoseoutputandinturndecreasesthehyperinsulinemia.2.Itprovidessurvivalbenefits,andispotentiallyhelpfulinagingandaging-relateddisordersasprovedbyrodentstudies,andalsohaspotentialintreatmentofheartfailureasshownbycasecontrolandexperimentalanimalstudies.3.MetforminalsoamelioratesinflammationandcanbeusedinInflammationbaseddisorders.4.Metformincanbeusedtopreventobesityandmetabolicsyndromeandiscurrentlybeingusedasfrontlinetherapyinpolycysticovariansyndrome;

theleadingcauseofinfertilityamongreproductiveagefemales.5.ItsroleinNAFLDisalsoinvestigatedandseveralhumanbasedstudieshaveprovenitsefficacyoverothertreatments.6.Metforminhaspotentialadvantageasachemotherapeuticforcanceraspreviousstudieshaveestablishedrelationbetweenmetforminusageanddecreaseriskofvariouscancers.Reference:

MahmoodK,NaeemM,RahimnajjadNA.Metformin:

thehiddenchroniclesofamagicdrugJ.EurJ,2013,24

（1）:

20-26.药理作用总结：

药理作用总结：

抑制肝糖原输出，降低血浆高胰岛素水平、抑制肝糖原输出，降低血浆高胰岛素水平、抗衰老、心血管保护作用、抗炎、抗衰老、心血管保护作用、抗炎、肥胖、肥胖、代谢综合征、代谢综合征、PCOS、非酒精性脂肪肝、防癌等非酒精性脂肪肝、防癌等一、问题的提出一、问题的提出二甲双胍二甲双胍（metformin,Met）是目前治疗是目前治疗2型糖尿病的一线药物。

型糖尿病的一线药物。

然而其分子水平作用机制是什么呢？

二、文献查找及阅读评价二、文献查找及阅读评价l检索字段检索字段:

a.主题主题=二甲双胍二甲双胍and细胞细胞and作用机制作用机制b.篇名篇名=二甲双胍二甲双胍andAMPKc.篇名篇名=二甲双胍二甲双胍andSIRTl检索数据库及策略：

检索数据库及策略：

1.CNKI中中:

路径路径a阅读文献阅读文献筛选出价值文献筛选出价值文献2.pubmed或或CNKI中中回溯参考文献回溯参考文献二、文献查找结果二、文献查找结果1刘率男刘率男,刘泉刘泉,孙素娟素娟,侯少侯少聪,王悦王悦,申竹芳申竹芳.二甲双胍二甲双胍对2型糖尿病型糖尿病KKAy小鼠小鼠胰胰岛细胞功能的影响及初步作用机制探胞功能的影响及初步作用机制探讨J.药学学学学报,2014,11:

1554-1562.（北大核心）（北大核心）2代代洁,张晓明明,林玲林玲,艾青艾青,张力力.能量敏感的能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症通路与炎症调控控J.生命科学生命科学,2014,04:

362-368.（北大核心）（北大核心）3姚烽姚烽,汲广岩汲广岩,张力力.腺苷酸活化蛋白激腺苷酸活化蛋白激酶酶:

炎症炎症调控新靶点控新靶点J.生理学生理学报,2012,03:

341-345.（北大核心）（北大核心）4BulerM,AatsinkiSM,IzziV,etal.SIRT5isunderthecontrolofPGC-1andAMPKandisinvolvedinregulationofmitochondrialenergymetabolism.FASEBJ,2014,28:

3225-3237.（IF：

5.48.）5MahmoodK,NaeemM,RahimnajjadNA.Metformin:

20-26.（IF：

2.3）.二、文献阅读评价二、文献阅读评价1MusiN,HirshmanMF,NygrenJ.etal.MetforminincreasesAMP-activatedproteinkinaseactivityinskeletalmuscleofsubjectswithtype2diabetesJ.Diabetes,2002,51（7）:

2074-2081.after4weeks：

52%；

after10weeks：

80%;

thephosphorylationofAMPK-Thr17280%.conclusion:

ThatlikelymechanismismetforminincreasesAMPKactivity.2代代洁,张晓明明,林玲林玲,艾青艾青,张力力.能量敏感的能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症通路与炎症调控控J.生生命科学命科学,2014,04:

362-368.（北大核心）（北大核心）l二甲双胍二甲双胍可通过可通过抑制抑制线粒体呼吸链复合体线粒体呼吸链复合体而而减少减少ATP的生成的生成；

抑制抑制AMP脱氨酶脱氨酶而减少而减少AMP的清除等途径增加的清除等途径增加AMP/ATP的比值而激活的比值而激活AMPK。

l虽然越来越多的实验研究证实了虽然越来越多的实验研究证实了AMPK的良好的良好抗抗炎效应，但其背后的分子信号机炎效应，但其背后的分子信号机制目前并不十分清楚。

制目前并不十分清楚。

目前目前只有只有AMPK-SIRT1的抗炎效应及其作用机制研究得较的抗炎效应及其作用机制研究得较为清晰为清晰。

Met激活激活AMPKSIRT1上调上调抗炎抗炎作用作用。

3GruzmanA,BabaiG,SassonS.AdenosineMonophosphate-ActivatedProteinKinase（AMPK）asaNewTargetforAntidiabeticDrugs:

AReviewonMetabolic,PharmacologicalandChemicalConsiderationsJ.RevDiabetStud,2009,6

（1）:

13-36.4刘率男刘率男,刘泉刘泉,孙素娟素娟,侯少侯少聪,王悦王悦,申竹芳申竹芳.二甲双胍二甲双胍对2型糖尿病型糖尿病KKAy小鼠胰小鼠胰岛细胞功能的影响及初步作用机制探胞功能的影响及初步作用机制探讨J.药学学学学报,2014,11:

1554-1562.（北大核心）（北大核心）研究技术：

研究技术：

高葡萄糖钳夹技术高葡萄糖钳夹技术（评价胰岛（评价胰岛细胞胰岛素分泌功能金标准）细胞胰岛素分泌功能金标准）研究方法：

研究方法：

KKAy小鼠小鼠24只只,随机分为模型对照组随机分为模型对照组（Con组组）和二甲双胍组和二甲双胍组（Met组组,剂量为剂量为0.2gkg1）,连续灌胃给药连续灌胃给药12周周。

期间考察期间考察Met对糖代谢及对糖代谢及细胞胰岛素分泌功能的影响细胞胰岛素分泌功能的影响;

检测胰腺中相关生化指标检测胰腺中相关生化指标、炎症及离子通道炎症及离子通道等关键因子的基因和蛋白水平变化等关键因子的基因和蛋白水平变化。

结果结果：

Met可显著改善可显著改善2型糖尿病型糖尿病KKAy小鼠小鼠细胞功能紊乱细胞功能紊乱,恢复胰岛素恢复胰岛素分泌功能分泌功能,其机制可能与降低胰腺中炎症反应其机制可能与降低胰腺中炎症反应、调节钙离子和胰腺激素稳调节钙离子和胰腺激素稳态作用有关。

态作用有关。

l推论：

推论：

Met对对细胞功能存在保护作用。

（依据见下页）细胞功能存在保护作用。

（依据见下页）

（1）上调上调细胞中胰岛素细胞中胰岛素、降低降低细胞中胰高血糖素的表达细胞中胰高血糖素的表达A：

成纤维细胞成纤维细胞脂肪细胞脂肪细胞,部分胰岛中部分胰岛中炎性浸润炎性浸润、空泡、空泡状且外周不规则状且外周不规则；

B：

给予给予Met后后,一些胰岛外一些胰岛外周接近规则、边