21章-离子通道概论及钙通道阻滞药8版PPT推荐.ppt

21章-离子通道概论及钙通道阻滞药8版PPT推荐.ppt

《21章-离子通道概论及钙通道阻滞药8版PPT推荐.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《21章-离子通道概论及钙通道阻滞药8版PPT推荐.ppt（52页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

概述：

钙通道阻滞药钙通道阻滞药（calciumchannelblockers,CCB）又称又称钙拮抗药钙拮抗药（calciumantagonists）概概述：

述：

1967年德国年德国A.Fleckenstein等等首次提出首次提出钙拮抗药的概钙拮抗药的概念，念，认为其机制是阻滞或减少认为其机制是阻滞或减少Ca2+内流。

内流。

实验发现实验发现Prenylamine、Verapamil等等在降低心缩力在降低心缩力时并不影响膜电位（时并不影响膜电位（AP）的变化和振幅，）的变化和振幅，其作用其作用与溶液中与溶液中去掉去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细后作用相似，类似心肌细胞脱钙现象，胞脱钙现象，即即兴奋兴奋-收缩脱偶联（只产生收缩脱偶联（只产生电活动，不能产生机械活动）电活动，不能产生机械活动）图图21-1细胞内钙浓度的调节细胞内钙浓度的调节（注：

注：

Na+、Ca2+交换；

交换；

受体调控的受体调控的Ca2+通道；

通道；

电压依赖性电压依赖性Ca2+通道；

漏通道；

、肌浆网肌浆网Ca2+进出；

进出；

膜泵；

、线粒体线粒体Ca2+）VDC肌浆网肌浆网线粒体线粒体心脏工作肌收缩心脏工作肌收缩窦房结、房室结窦房结、房室结（起搏、传导）（起搏、传导）动静脉（冠状、肺、动静脉（冠状、肺、外周）收缩外周）收缩平滑肌收缩平滑肌收缩肥大细胞组胺释放肥大细胞组胺释放腺体分泌腺体分泌释溶酶体酶释溶酶体酶血小板聚集、收缩、胞排血小板聚集、收缩、胞排神经细胞递质释放神经细胞递质释放Ca2+钙离子的生理意义钙通道分类钙通道分类根据激活方式的不同，主要分两类：

根据激活方式的不同，主要分两类：

电压门控性（依赖性）钙通道电压门控性（依赖性）钙通道（voltagedependentCa2+channels,VDCs）受体门控性钙通道受体门控性钙通道（receptor-operatedCa2+channels，ROCs）钙通道在膜电位接近钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显时，开放率明显单个钙通道通过的单个钙通道通过的Ca2+：

3106/s电压依赖性钙通道（电压依赖性钙通道（VDCs）分型分型按其生理、药理特性不同分为按其生理、药理特性不同分为6个亚型：

个亚型：

L、T、N、P、Q、R心血管系统以心血管系统以L型型、T型为主型为主临床常用的临床常用的钙拮抗药主要作用于钙拮抗药主要作用于L型型表表21-121-1几种电压依赖性钙通道亚型特性几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型亚型存在部位存在部位钙电流特性钙电流特性阻滞剂阻滞剂L肌肉，神经肌肉，神经作用持续时间长，激作用持续时间长，激活电压高、电导较大活电压高、电导较大维拉帕米，维拉帕米，DHPs，Cd2+T心脏，神经心脏，神经作用持续时间短，电作用持续时间短，电导小，激活电压低，导小，激活电压低，且迅速失活且迅速失活氟桂嗪，氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神经神经作用持续时间短，激作用持续时间短，激活电压高活电压高-CTX-GVIA，Cd2+P小脑浦氏细胞小脑浦氏细胞作用持续时间长，激作用持续时间长，激活电压高活电压高-CTX-MVIIC，-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞小脑颗粒细胞R神经神经注：

DHPs：

二氢吡啶类；

：

sFTX：

合成的蜘蛛毒素；

-CTX：

-芋螺毒素；

芋螺毒素；

Aga-IVA：

一种蜘蛛毒素：

一种蜘蛛毒素钙通道的分子结构钙通道的分子结构以以L型钙通道为例：

型钙通道为例：

由由5个亚单位组成：

个亚单位组成：

1、2、1为功能亚单位，是药物作用的靶单位，为功能亚单位，是药物作用的靶单位，有有4个重复的结构域个重复的结构域（donains）:

-每域有每域有6个跨膜个跨膜-螺旋片段：

螺旋片段：

S1S6，都是疏水性的（都是疏水性的（S4为为亲水性的）亲水性的）钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类1.选择性钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHPs）：

硝苯地平、氨氯地平等）：

硝苯地平、氨氯地平等苯并噻氮卓类（苯并噻氮卓类（BTZs，硫氮卓类、硫氮卓类、地尔硫卓类地尔硫卓类）：

）：

地尔硫卓（地尔硫卓（硫氮卓酮）硫氮卓酮）等等苯烷胺类（苯烷胺类（PAAs）：

维拉帕米等）：

维拉帕米等2.非选择性钙通道阻滞药非选择性钙通道阻滞药普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、氟桂普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、氟桂利嗪等利嗪等l国际药理学会联合会（国际药理学会联合会（IUPHAR）按钙通道的亚型分为）按钙通道的亚型分为三类：

三类：

其中第一类为选择性作用于其中第一类为选择性作用于L型钙通道的药物又型钙通道的药物又分为分为4亚类亚类l按应用的时间先后分类，分为三代：

按应用的时间先后分类，分为三代：

1.第一代第一代:

维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓特点：

疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛特点：

疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛2.第二代第二代:

非洛地平非洛地平尼莫地平尼莫地平尼群地平等尼群地平等特点：

具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切特点：

具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切3.第三代第三代:

普尼地平普尼地平氨氯地平氨氯地平苄普地平等苄普地平等特点：

具有高度的血管选择性、兼具特点：

具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久长、作用持久其其他他分分类类（八版无此，了解即可）（八版无此，了解即可）钙钙通道阻滞药的特点通道阻滞药的特点1.频率依赖性：

频率依赖性：

Ca2+通道单位时间内通道单位时间内开放的次数越多，药物开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强。

进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强。

2.电压依赖性：

电压依赖性：

对对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞通道阻滞作用受电压影响，与细胞膜除极程度呈正比，表现为膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。

高，药物的阻滞作用愈强。

钙通道阻滞药与通道钙通道阻滞药与通道上的受体位点结合后，上的受体位点结合后，通过降低通道的通过降低通道的开放开放概率（概率（p）来减少外来减少外Ca2+内流量内流量钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的受点（受体）：

钙通道阻滞药的受点（受体）：

（1亚单位亚单位）DHPs（二氢吡啶类）：

二氢吡啶类）：

结合位点在结合位点在细胞膜外侧；

细胞膜外侧；

主要与主要与失活态失活态Ca2+通道通道结合，无频率依赖性，但有结合，无频率依赖性，但有电压依赖性电压依赖性PAAs（苯烷胺类）、苯烷胺类）、BTZs（苯并噻氮卓类苯并噻氮卓类）：

结合位点在结合位点在细胞膜内侧，与激活态或失活态细胞膜内侧，与激活态或失活态Ca2+通通道道结合，有频率依赖性结合，有频率依赖性旧版：

旧版：

BTZs结合位点结合位点细胞膜细胞膜中近外侧中近外侧钙通道阻滞药与钙通道的结合方式钙通道阻滞药与钙通道的结合方式钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式Verapamildiltiazemnifedipine作用方式作用方式激活态或激活态或失活态失活态激活态或激活态或失活态失活态失活态失活态（静息态）（静息态）频率依赖性频率依赖性有有有有无无（一一）对心肌的作用对心肌的作用1.1.负性肌力作用：

负性肌力作用：

兴奋收缩脱偶联兴奋收缩脱偶联维拉帕米作用较强维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱地尔硫卓较弱此外此外,扩张周围血管扩张周围血管血压血压反射性兴反射性兴奋交感神经奋交感神经心缩力心缩力,硝苯地平此种作用较硝苯地平此种作用较突出突出,在整体情况下常呈正性肌力作用在整体情况下常呈正性肌力作用药理作用药理作用2.负性频率和负性传导作用：

负性频率和负性传导作用：

（慢反应细胞的慢反应细胞的0相和相和4相是由相是由Ca2+内流所致）内流所致）本类药阻本类药阻Ca2+内流内流传导、自律性、心率传导、自律性、心率nifedipine此作用弱，在整体情况下此作用弱，在整体情况下,可因可因其扩血管作用而其扩血管作用而反射性心率反射性心率Verapamil负性负性作用最强，用于治疗阵作用最强，用于治疗阵发性室上性心动过速发性室上性心动过速

（二）对平滑肌的作用

（二）对平滑肌的作用1.1.对血管的作用对血管的作用细胞内钙细胞内钙+钙调蛋白钙调蛋白复合物复合物激活肌球激活肌球蛋白轻链激酶蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链磷酸化肌球蛋白轻链磷酸化肌动肌动-肌球蛋白相互作用肌球蛋白相互作用血管收缩血管收缩钙拮抗药：

钙拮抗药：

阻止阻止Ca2+内流内流血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛血管血管舒张舒张BPl冠状血管：

扩张大输送血管和小阻力血冠状血管：

扩张大输送血管和小阻力血管管冠脉流量及侧枝循环量冠脉流量及侧枝循环量l脑血管脑血管：

尼莫地平、氟桂嗪尼莫地平、氟桂嗪l扩张外周血管，解其痉挛扩张外周血管，解其痉挛扩血管特点：

扩血管特点：

l扩小扩小A、冠状、冠状A、脑血管作用较强、脑血管作用较强扩痉挛冠状扩痉挛冠状A.冠状血管冠状血管A.V.表表五种钙拮抗药对心血管作用的比较五种钙拮抗药对心血管作用的比较维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平地尔硫卓地尔硫卓尼卡地平尼卡地平尼莫地平尼莫地平负性肌力负性肌力41*201负性频率负性频率51511负性传导负性传导50400舒张血管舒张血管453550-5指作用强度由弱到强的程度；

指作用强度由弱到强的程度；

*反射性增强心肌收缩力反射性增强心肌收缩力2.2.其他平滑肌的作用其他平滑肌的作用v松弛支气管平滑肌：

作用较明显松弛支气管平滑肌：

作用较明显减少组胺释放和减少组胺释放和LTD4合成合成减少支气管粘液分泌减少支气管粘液分泌v松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：

松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：

较大剂量较大剂量（三）对缺血心肌的保护作用（三）对缺血心肌的保护作用心肌缺血心肌缺血心细胞能量代谢障碍，心细胞能量代谢障碍，渐趋耗竭渐趋耗竭心细胞功能衰退心细胞功能衰退钠泵、钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运钙泵抑制及钙的被动转运细胞内细胞内钙积储钙积储“钙超负荷钙超负荷”细胞坏死细胞坏死（图）（图）主要主要作用机制：

作用机制：

阻抑阻抑Ca2+内流内流,打断缺血心肌细胞内打断缺血心肌细胞内Ca2+超负荷的恶性循环超负荷的恶性循环避免细胞坏死避免细胞坏死心肌心肌保护作用保护作用心肌耗氧量心肌耗氧量：

心缩力心缩力、心率、心率；

扩张阻；

扩张阻力血管力血管心脏后负荷心脏后负荷扩张冠状动脉扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧改善缺血心肌供血供氧（四）抗动脉粥样硬化作用（四）抗动脉粥样硬化作用机制：

机制：

1.减少减少Ca2+内流内流钙超载造成的动脉壁损害钙超载造成的动脉壁损害。

2.抑制血管平滑肌细胞（抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的原癌基因）的原癌基因（c-fos）异常表达；

还能抑制）异常表达；

还能抑制HMG-CoA还原还原酶基因的表达；

增强生长因子依赖性酶基因的表达；

增强生长因子依赖性LDL受受体基因的转录等；

从而降低胆固醇、抑制平体基因的转录等；

从而降低胆固醇、抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成滑肌增殖及基质蛋白合成动脉壁顺应性动脉壁顺应性。

3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。

抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。

4.使细胞内使细胞内cAMP含量含量溶酶体酶及胆固溶酶体酶及胆固醇的水解醇的水解动脉壁脂质代谢动脉壁脂质代谢细胞内胆细胞内胆固醇固醇。

5.抑制抑制BPC聚集。

聚集。

6.减少血管痉挛收缩或舒